| Project/Area Number |
24K10421
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
三浦 孝之 東北大学, 大学病院, 助教 (30825039)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
石田 晶玄 東北大学, 大学病院, 講師 (90619660)
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| Project Period (FY) |
2024-04-01 – 2027-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2026: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2024: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
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| Keywords | SIRPα / マクロファージ / 癌免疫微小環境 |
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| Outline of Research at the Start |
膵癌は早期発見が困難で早期に転移をきたし，5年生存率が10%未満である難治癌である．
CD47-SIRPαシグナルを介したマクロファージによる腫瘍免疫機構が明らかとなり，腎癌およびメラノーマでは腫瘍に発現するSIRPαを阻害することでマクロファージよる腫瘍貪食が亢進するだけでなく，腫瘍内へ細胞障害性T細胞(CD8 T cell)やNK細胞が動員されることによる抗腫瘍効果が報告されている．本研究ではヒト膵癌組織においてCD47およびSIRPα発現と癌免疫微小環境の関連性を原発巣および肝転移巣で明らかにすることである．
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| Outline of Annual Research Achievements |
膵癌は早期発見が困難で早期に転移をきたし，5年生存率が10%未満である難治癌である．
今回、我々はヒト膵癌においてCD47-SIRPαシグナルによりマクロファージが不活化され貪食作用が抑制されるとともに癌免疫微小環境が変化し宿主による免疫応答の回避，さらに癌細胞特有のPremetastatic nitchが転移形成に関与していると仮定した．本研究の目的は，①SIRPα阻
害により宿主免疫応答の担い手である細胞障害性T細胞(CD8 T cell)の腫瘍内浸潤を促し，免疫チェックポイント阻害剤(ICB)の併用によりさらなる抗腫瘍効果をもたらすか②ヒト膵癌組織においてCD47およびSIRPα発現と癌免疫微小環境の関連性を原発巣および肝転移巣で明らかにする
ことである．
はじめにヒト膵癌臨床検体を用いて原発巣および転移巣のSIRPαとSD47発現および癌免疫微小循環環境の関連を検討．腫瘍免疫関連細胞，CAFおよび炎症マーカーに対する特異的抗体を用いて，臨床経過が明らかであり予後が判明している膵がん切除症例200例（肝転移巣切除例も含む）の免疫組織化学染色を行う．免疫組織学的染色で得られた結果をもとにSIRPαおよびCD47発現の程度と組織学的悪性度，臨床的悪性度を癌微小環境と関連して検証する臨床的悪性度は生命予後との関連，再発様式(局所再発，肝臓など多臓器転移，腹膜播種再発)との関係を解析している．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
腫瘍免疫関連細胞，CAFおよび炎症マーカーに対する特異的抗体を用いて，臨床経過が明らかであり予後が判明している膵がん切除症例の免疫組織化学染色を行っているが条件検討などで解析までいたっていない．
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| Strategy for Future Research Activity |
①SIRPα阻害によるCD8 T cellの膵癌細胞spheroid内への浸潤促進効果を検討．マウス由来膵癌細胞株(sh-SIRPα群，sh-control群)のsphenoidと，マウス血清から抽出したCD8 T cellを共培養し，3-D培養(spheroid培養)内に浸潤するCD8 T cell (total-CD8 T cell, activated-CD8 Tcell, exhausted CD8 T cell T) をフローサイトメトリー及び免疫組織学的手法で検討する．
②膵癌同所移植マウスモデルを用いて，SIRPα抗体(MY-1)投与並びにICB療法の併用による治療効果を検討．マウス膵癌同所移植モデルを用いてSIRPα阻害による(MY-1群，コントロールIgG群)増殖抑制効果，マウス生存期間延長効果を検討し，さらにSIRPα抗体に加えICBを併用することで，宿主の免疫応答活性によるさらなる抗腫瘍効果を認めるか明らかにする．
③膵癌肝転移マウスモデルを用いて，SIRPα抗体(MY-1)並びにICB療法の併用による治療効果を検討．C57BL/6マウス脾注肝転移モデルを作成する．肝転移巣はルシフェラーゼによるin vivo imagingで経時的な観察を行う．無治療群，SIRPα抗体群(腹腔内)，ICB治療群，併用群において肝転移巣における腫瘍免疫関連，CAFおよび炎症マーカー(上述)の変化をフローサイトメトリー及び免疫組織学的手法を用いて検討し，ICB併用による肝転移抑制効果や生存延長効果を検討する．
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