神経芽腫克服を目的とした高活性NK細胞製剤と抗PD-1抗体併用療法の開発

• Project/Area Number: 24K10454
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 石本 健太 九州大学, 大学病院, 医員 (00964420)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 田尻 達郎 九州大学, 医学研究院, 教授 (80304806) ; 川久保 尚徳 九州大学, 医学研究院, 助教 (90711185) ; 米満 吉和 九州大学, 薬学研究院, 教授 (40315065) ; 原田 結 九州大学, 薬学研究院, 准教授 (00608507) ; 諸富 洋介 九州大学, 薬学研究院, 特任准教授 (60645365)
• Project Period (FY): 2024-04-01 – 2027-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2026: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2025: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2024: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
• Keywords: 神経芽腫 / 固形腫瘍 / NK細胞 / GAIA-102 / 養子免疫 / 抗PD-1抗体 / NK細胞製剤

Outline of Research at the Start

本研究は、神経芽腫に対する高活性NK細胞製剤(開発コード:GAIA-102)の抗腫瘍効果を強化するべく行われる前臨床試験である。GAIA-102は、他のNK細胞製剤と比較して歴然に優れた、固形がんへの高い浸潤能と傷害活性を示す。抗PD-1抗体を併用することで、より強力な免疫細胞誘導を生じると考えられ、神経芽腫に対するGAIA-102と抗PD-1抗体併用療法の有効性とメカニズムについて明らかにする。

Outline of Annual Research Achievements

当研究室と共同研究施設で開発・製品化されたGAIA-102は、他のNK細胞製剤と比較して歴然に優れた、固形腫瘍への高い浸潤能と傷害活性を示すこと、そして宿主への獲得免疫誘導効果が確認されている。神経芽腫は、HLAクラスIの発現が低い“cold tumor”として知られているが、GAIA-102の高い浸潤能と腫瘍局所で強力に分泌されるIFN-γにより、腫瘍細胞のHLAクラスI発現の回復と、それに伴う宿主CD8陽性T細胞の腫瘍細胞への感受性亢進が期待される。一方で、同様のIFN-γ作用により、腫瘍細胞において抑制性免疫チェックポイント分子であるPD-L1の発現亢進も生じる可能性があり、GAIA-102に抗PD-1抗体を併用すれば、より強力な免疫応答の誘導が期待される。大量化学療法や放射線療法等の集学的治療でも良好な治療成績を得ることが難しい、高リスク神経芽腫に対して、この併用療法は非常に有効な治療法になり得る。
ヒトおよびマウス神経芽腫細胞のin vitro評価（HLAクラスIやPD-L1といった細胞表面マーカー陽性割合とIFN-γ刺激によるそれらの発現変化、GAIA-102の細胞傷害活性等）を進め、神経芽腫細胞が予想通りの細胞表面マーカーの変化を示すこと、そして神経芽腫細胞に対してGAIA-102が一定の抗腫瘍反応を示すことを確認した。同時に、生体におけるGAIA-102および抗PD-1抗体の治療効果評価のために、神経芽腫同種移植モデルマウスおよび自然発症モデルマウスを作成・確立し、GAIA-102と抗PD-1抗体の投薬実験を開始した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

異種ながらも、GAIA-102がマウス神経芽腫細胞に対して抗腫瘍反応を示す可能性が示唆され、その細胞株を用いた同種移植モデルマウスでも同様の反応が確認された。当初の予定より早期にGAIA-102と抗PD-1抗体の併用実験に進むことができたが間もなく、腫瘍移植用マウス供給元で感染トラブルがあり、実験の中断を余儀なくされた。
自然発症モデルマウスは他施設より譲り受け、当研究室で系統維持を確立した。表現型ごとの担癌率や生存率の違いを把握し、こちらも当初の予定より早期にGAIA-102および抗PD-1抗体の併用投与実験に着手することができた。しかし本マウスの飼育ラックにおける定期微生物モニタリングで陽性が判明し、全頭処分および清浄化措置が必要となった。
現在、腫瘍移植用マウスの供給再開および自然発症モデルマウスの再確立を進めており、これらが完了次第、動物実験を再開する予定である。

Strategy for Future Research Activity

動物実験系を再確立し、生体におけるGAIA-102と抗PD-1抗体の治療効果評価を進める。