| Project/Area Number |
24K10490
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 51030:Pathophysiologic neuroscience-related
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
堀金 慎一郎 名古屋大学, 環境医学研究所, 講師 (60775906)
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| Project Period (FY) |
2024-04-01 – 2027-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2026: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | 神経発達障害 / 神経回路病態 / Timothy症候群 / カルシウムシグナリング / 病態モデルマウス |
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| Outline of Research at the Start |
本研究では、興奮性回路に着目したASD神経回路病態の解明ならびに新たな治療戦略の探索を目的として、３項目の計画を3年間で実施する。
計画① ASD様行動（社会性障害・繰り返し行動）の評価 【R6年度】
計画② 興奮性回路の形成障害と神経活動異常の評価 【R6～R7年度】
計画③ 興奮性神経細胞を標的としたASD治療開発【R7～R8年度】
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| Outline of Annual Research Achievements |
自閉スペクトラム症（ASD）は、生後初期から認められる社会性の障害や固執的な反復行動を主な特徴とし、胎生・発達期にかけての「神経回路の形成障害」が、発症要因として注目を集める。しかしその一方で、こうした回路形成障害の実態やASDとの因果関係については多くが未解明であり、病態理解を基礎とした合理的な治療法の開発が困難な状況にある。重要なことに、ASDを伴うTimothy症候群の患者では、L型カルシウムチャネルの1アミノ酸変異（G406R、カルシウム流入を過剰に増大）が同定されている。そのため我々は、Timothy症候群モデルマウスの作出と解析を行い、ASD様の行動異常や、抑制性神経回路の形成障害を見出している。
本研究を開始する前までの検討により、抑制性神経細胞選択的にG406R変異型L型カルシウムチャネルを発現させたところ、興奮性および抑制性神経細胞に同変異チャネルを発現させた際に観察された顕著なASD様の行動異常が観察されなかった。そのため本研究においてはさらに、興奮性神経細胞選択的にG406R変異型L型カルシウムチャネルを発現させ、一連の行動学的評価を実施した。その結果、抑制性神経細胞選択的に変異型カルシウムチャネルを発現させた際と同様に、行動学的異常は観察されなかった。以上の結果より、興奮性および抑制性神経細胞の両方で変異型カルシウムチャネルが発現した際に、ASD様の行動異常が生じることが考えられる。また興奮性および抑制性神経細胞に同変異チャネルを発現させたマウス系統は、FLP組み換え酵素による変異型カルシウムチャネルのノックアウトが可能である。ウイルスベクターによるFLP発現により変異体を欠失させ、一連の行動学的解析を完了した結果、一部のASD様行動が回復することが明らかとなった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究を開始する以前の検討により、ASDを伴うTimothy症候群の患者に由来するG406R変異型L型カルシウムチャネルを興奮性および抑制性神経細胞に発現させたところ、病態モデルマウスはASD様の行動異常を示すことが明らかとなっている。そのため、抑制性神経細胞選択的（先行研究）あるいは興奮性神経細胞選択的（本研究）に変異型カルシウムチャネルを発現させたところ、いずれもASD様の行動異常は観察されなかった。以上の結果より、興奮性および抑制性神経細胞の両方で変異型カルシウムチャネルが発現した際に、ASD様の行動異常が生じると考えられる。
研究開始時の仮説とは異なる結論が得られたため、本年度では計画を途中修正し、翌年度以降に計画をしていた神経回路病態の解明とASD治療開発を推進している。特にASD治療開発については、興奮性および抑制性神経細胞に変異型カルシウムチャネルを発現させた病態モデルマウスにおいて、変異型カルシウムチャネルを欠失させることでASD様行動の回復が可能であることを見出している。
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| Strategy for Future Research Activity |
計画の変更が必要であったものの、大筋では当初の計画と同様に、Timothy症候群の神経回路病態の解明およびASD治療開発を推進する。特に神経回路病態については、細胞形態および神経活動について多角的な解析を推進しており、来年度以降のデータ取得が十分に可能な状況である。新たな神経回路病態が特定された際には、それを指標とした治療的介入を実施し、ASD治療開発を推進する。
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