| Project/Area Number |
24K10657
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52020:Neurology-related
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| Research Institution | Chubu University |
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Principal Investigator |
平山 正昭 中部大学, 生命健康科学部, 教授 (30283435)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
浜口 知成 名古屋大学, 学術研究・産学官連携推進本部, 特任講師 (90812149)
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| Project Period (FY) |
2024-04-01 – 2027-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2026: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2025: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2024: ¥2,730,000 (Direct Cost: ¥2,100,000、Indirect Cost: ¥630,000)
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| Keywords | Lewy小体病 / 腸内細菌 / 水溶性ビタミン / ポリアミン / ショットガンメタゲノム / 短鎖脂肪酸 |
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| Outline of Research at the Start |
腸内細菌の80%が機能が十分明らかになっていないことから細菌叢解析のみでは、細菌叢の機能的役割を明らかにはできない。そこで、ショットガンシークエンス解析による機能解析およびその結果推定される代謝産物を測定することによりに発祥様式の異なるLewy小体病における脳障害と脳保護作用の機序解明を行うことで、病態進展因子と抑制因子を明らかにする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
Lewy小体病の機能遺伝子解析を行い、連続して機能遺伝子が減少している代謝経路はSCFAの代謝系路やRiboflavin Biotin Folate Porphyrin Arginine biosynthesis・Arginine and proline metabolismであることがわかった。SCFAの酢酸やプロピオン酸は生体に対してエネルギーとして使用され、酪酸は腸粘膜の増殖や免疫の調節に関与していることが知られている。ポリアミンはDNAの安定化やオートファジーの調節などあるはシヌクレインの異常リン酸化に関与する可能性がある。Arginine and proline代謝経路では、Lewy小体病で有意な減少が見られた機能遺伝子についてPolyamine と相関したことからLewy小体病とPolyamineの関連性が考えられた。昨年度はLewy小体病関連疾患（パーキンソン病;PD、Lewy小体型認知症;DLB）の腸内細菌代謝経路における機能遺伝子の同定により水溶性ビタミンの変化が明らかとした。方法としてLewy小体病の腸内細菌ショットガンメタゲノムシークエンスを行い糞便から細菌の遺伝子を抽出し、既知の機能遺伝子を同定した。得られた有意差のある細菌代謝物質として、便中のSCFAとポリアミン、水溶性ビタミンとの関連を検討した。その結果コントロールと比較してPDにおいてビオチン、葉酸、リボフラビンなどビタミンやポリアミンの代謝において連続的に機能遺伝子の減少が見られた。しかし、便中の水溶性ビタミンは遺伝子の減少にもかかわらず低下せずむしろ増加する物質が見られた。そのため健常者での細菌内での水溶性ビタミン量を測定したところ細菌内と細菌外部でのビタミンの乖離が見られた。今回の測定により機能遺伝子の異常がそのまま細菌代謝物の異常を反映しないことが明らかになった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
昨年と当初目的としていたショットガンメタゲノム解析の論文は報告ができ、また水溶性ビタミンの測定系も確立することができている。
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| Strategy for Future Research Activity |
昨年度の測定で機能遺伝子の低下にもかかわらず、便中の代謝物が増加する現象が見られた。そのため代謝物に関しては、細菌細胞内の代謝物も測定することを第一の目標にする。ビタミンに関する機能遺伝子の異常は見られたが実際のビタミンとの関連を十分明らかにできなかった。ビタミンは大腸でも吸収され、大腸からの吸収が生体に影響を及ぼすかどうかは十分知られていない。長期抗生物質投与がビオチンやビタミンKなどのビタミン欠乏を起こすことから腸内細菌が生体のビタミン維持に重要な役割を果たすことが知られている。また、腸内細菌は自身で一部のビタミンを産生する能力がなく、特にLewy小体病で低下する酪酸産生菌にはビオチン、葉酸、ビタミンB6を産生する能力はなく、他の細菌で産生されたビタミンによりその細菌自身の維持を行っていると考えられている。したがって、Lewy小体病で低下している酪酸産生菌の改善にビタミン投与が関与するかもしれない。そこで、便中のビタミンを網羅的に測定する方法を確立し、Lewy小体病における腸内細菌が産生する代謝物の役割と腸内細菌改善の創薬開発の方法を明らかにする。
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