| Project/Area Number |
24K11037
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
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| Research Institution | Asahikawa Medical College |
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Principal Investigator |
長森 恒久 旭川医科大学, 医学部, 講師 (40400098)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
佐藤 雅之 旭川医科大学, 医学部, 助教 (00624181)
甲賀 大輔 旭川医科大学, 医学部, 准教授 (30467071)
石羽澤 映美 旭川医科大学, 大学病院, 病院助教 (90516402)
林 洋平 公益財団法人京都大学iPS細胞研究財団(研究開発センター), 研究開発センター, ユニット長 (90780130)
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| Project Period (FY) |
2024-04-01 – 2027-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2026: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
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| Keywords | SIFD / iPS細胞 / 周期性発熱 / 小胞体ストレス / B細胞免疫不全 / TRNT1 / iPS |
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| Outline of Research at the Start |
SIFDの原因遺伝子TRNT1は成熟tRNAの保持に関わり、機能喪失型変異では成熟tRNAが減少する。一方で我々が診療する本症患者では進行性B細胞性免疫不全と自己炎症性疾患様の周期性発熱を併発している。なぜTRNT1機能喪失がこのような多彩な症状を呈するのか、我々のこれまでの研究では、小胞体ストレス亢進を起点とした病態が推定されている。そこで本研究では、患者の皮膚線維芽細胞からiPS細胞を樹立し、iPS細胞から分化誘導した各種細胞を用いた研究を立案した。病態を詳細解明する事で、これに則した新規治療法開発や、またiPS細胞に正常遺伝子を導入し患者に戻す遺伝子治療へとつながる基盤的研究となる。
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々は既に患者皮膚線維芽細胞から疾患特異的iPS細胞の樹立を行い、その分化多能性や患者との遺伝的同一性を確認した。この工程は本研究計画の根幹をなすだけではなく、本疾患での樹立は世界初のものである。この部分のみで報告する方針である。
疾患特異的iPS細胞から細胞分化と病態解析を行う計画部分では、マクロファージへの分化を優先的に行い、周期性発熱に係る分子メカニズムを解析する事の準備段階を進めている。結果的に十分な速度での研究進捗がなされていると考える。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
・患者（TRNT1 R99Wヘミ接合性変異）特異的iPS細胞が樹立された。基本的な特性である、自己複製マーカーの発現、多能性、マイコプラズマ感染がないこと、STR-PCRによりドナーとの同一性の確認ができた。またexon3の遺伝子解析で同一部位の遺伝子変異が保存されている事を確認した。
・iPS細胞の特性として細胞増殖が遅い事も、ライブセルイメージングで描出し、また健常人由来iPSに比して小胞体蛋白の高発現と死細胞の割合が多い事を認め、原疾患からくる細胞レベルでの特徴を確認した。
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| Strategy for Future Research Activity |
現在iPS細胞からマクロファージへの分化誘導を行っている。この細胞の性質をウェスタンブロットと細胞表面抗原解析、サイトカイン産生状況を見る事で患者で見られる周期性発熱のメカニズム解明、小胞体ストレスの解析、分子シャペロンの持つサイトカイン産生抑制などで解析し、本疾患の新規治療法の基盤形成を目指す。
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