先天性心疾患原因遺伝子変異に基づくGPCR活性化機構と病態発症機序の解明

• Project/Area Number: 24K11186
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 53020:Cardiology-related
• Research Institution: Kagawa Nutrition University
• Principal Investigator: 栗原 由紀子 女子栄養大学, 栄養学部, 教授 (80345040)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 栗原 裕基 東京大学, アイソトープ総合センター, 特任教授 (20221947)
• Project Period (FY): 2024-04-01 – 2027-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2026: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000); Fiscal Year 2025: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
• Keywords: ヒト稀少先天性疾患 / ホスホリパーゼCβ4 / 肺動脈性肺高血圧症 / 発育不良

Outline of Research at the Start

ヒト稀少先天性疾患である顎顔面異形成症の原因遺伝子として、class A GPCRであるエンドセリンA受容体（EDNRA/ETAR）の機能獲得型変異とともに、Gqシグナルの標的分子であるホスホリパーゼCβ４（PLCB4/PLCβ4）の新たな変異を同定した。本研究では、両者に共通する臨床像に注目して、個体発生におけるETAR-Gq-PLCβ4シグナルの連携機構を疾患モデルマウス表現型解析によって明らかにするとともに、遺伝子変異による分子構造変化を手掛かりに薬理学的解析、分子動力学（MD）シミュレーションによってGqを介したシグナル伝達機構、その異常による疾患発症機構の解明を試みる。