| Project/Area Number |
24K11353
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53030:Respiratory medicine-related
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| Research Institution | Osaka Medical and Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
武内 徹 大阪医科薬科大学, 医学部, 教授 (10330078)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小谷 卓矢 大阪医科薬科大学, 医学部, 特別職務担当教員(講師) (80411362)
鈴鹿 隆保 大阪医科薬科大学, 医学部, 助教 (50748225)
松田 翔悟 大阪医科薬科大学, 医学部, 助教 (00898489)
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| Project Period (FY) |
2024-04-01 – 2027-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2026: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | 間質性肺疾患 / マクロファージ / S100タンパク質 |
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| Outline of Research at the Start |
間質性肺疾患（ILD）は生命予後を規定する重要な疾患で、疾患制御が難しいことが多く新たな治療法が求められている。ILDの発症や病態形成にはTh1細胞やマクロファージの活性化が関与していることが報告されている。S100タンパク質A8/A9はマクロファージから産生される炎症性タンパク質で、オートクライン的にマクロファージ機能を制御することを報告されている。本研究ではS100タンパク質A8/A9を標的とする新規ハイブリッド蛋白質（MIKO-1）の作用機序の基礎的な検討を行い、治療薬としてのMIKO-1可能性を明らかにする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
間質性肺疾患（ILD）におけるの発症や病態形成にはマクロファージの活性化が関与している。本研究ではマクロファージ制御蛋白MIKO-1の肺線維化抑制作用を明らかにしている。
ブレオマイシン（BLM）誘導性ILDマウスに対するMIKO-1の体内動態および肺組織での分布を明らかにした。BLM誘導性肺線維症マウスに対してインドシアニングリーン標識MIKO-1を投与後に近赤外光イメージシステムを用いてin vivo分布を測定したところ、肺組織への集積を認めた。また、マウスの肺組織切片を用い免疫組織化学染色により肺に集積したマクロファージにMIKO-1の取り込みが認められた。しかし、皮膚においてMIKO-1は認められなかった。
マクロファージに分化させてヒト細胞株THP-1mを用いMIKO-1の細胞内局在、結合蛋白、受容体に影響を与える因子を検討した。MIKO-1は細胞質および核内でS100タンパク質A8と分布が一致していた。ウエスタンブロットの結果からMIKO-1はβ-アクチンおよびNF-κBと結合していた。MIKO-1の細胞内への取り込みはCD68分子を介するが、THP-1mをシアリダーゼで前処理すると細胞内への取り込みが著しく低下した。LPSで活性化させてTHP-1mに対してMIKO-1はTNF-α、IL-1β、TGF-βのｍRNA発現を抑制した。
以上より、BLM誘導性ILDマウスにおいてMIKO-1は肺組織に分布した。ヒト細胞株THP-1mにおいてMIKO-1の細胞内への取り込みには糖鎖も影響すること、シグナル伝達分子であるNF-κBにすること、炎症性サイトカインおよびTGF-β産生を抑制することを明らかにした。これらの結果から、MIKO-1はILDの肺組織に分布するマクロファージに作用し炎症および線維化を共に抑制するため、ILD治療の有力な候補であると考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
計画に沿って行っている。
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| Strategy for Future Research Activity |
MIKO-1はマクロファージに取り込まれ炎症性サイトカインやTGF-β産生を抑制するが、炎症組織へ特異的に分布する機序やリンパ球、好中球などの他のヒト細胞に対する作用についても検討する。
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