| Project/Area Number |
24K11571
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 54010:Hematology and medical oncology-related
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| Research Institution | Ibaraki Children's Hospital |
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Principal Investigator |
加藤 啓輔 茨城県立こども病院(小児医療・がん研究センター), 小児がん研究部門, 研究員 (40733118)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
伊藤 由美 鶴見大学, 歯学部附属病院, 講師 (00176372)
稲垣 隆介 茨城県立こども病院(小児医療・がん研究センター), 小児医療研究部門, センター長 (10213109)
栗原 淳 埼玉県立小児医療センター (臨床研究部), 脳外科, 部長 (20318413)
吉見 愛 茨城県立こども病院(小児医療・がん研究センター), 小児がん研究部門, 研究員 (30768403)
田中 水緒 地方独立行政法人神奈川県立病院機構神奈川県立こども医療センター(臨床研究所), 臨床研究所, 部長 (60565232)
中澤 温子 埼玉県立小児医療センター (臨床研究部), 臨床研究部, 部長 (90227736)
後藤 裕明 地方独立行政法人神奈川県立病院機構神奈川県立こども医療センター(臨床研究所), 臨床研究所, 医務監 (90347295)
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| Project Period (FY) |
2024-04-01 – 2027-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2026: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | ユビキチン / プロテアソーム / プロテアソーム阻害剤 / 胸膜肺芽腫 / 頭蓋咽頭腫 / ユビキチン/プロテアソーム系 / 小児腫瘍 / 腫瘍制御 |
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| Outline of Research at the Start |
ユビキチン/プロテアソーム系の阻害とmicroRNAの発現変化、転写因子の発現変化を解析し、ユビキチン/プロテアソーム系とmicroRNA系の相互作用やその意義、特にユビキチン/プロテアソーム系阻害の際のmicroRNAの発現変化、続発するmicroRNAの発現変化を基盤にした転写因子の発現変化、同定された転写因子が誘導するターゲット遺伝子を明らかにする。また細胞株やマウス移植系あるいはマウスモデルへのプロテアソーム阻害剤の投与を通じてユビキチン/プロテアソーム系阻害による腫瘍制御メカニズムを明らかにする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
(1)胸膜肺芽腫の細胞株の樹立に成功したとする報告はこれまでなかった。我々は世界で初めて胸膜肺芽腫臨床検体から細胞株を樹立した。我々の樹立した胸膜肺芽腫細胞株は臨床例の既報にある通り、TP53遺伝子とDICER1遺伝子の両アレルの変化が認められた。プロテアソーム阻害剤であるボルテゾミブの影響を明らかにするために、今回はこの細胞株にボルテゾミブを投与し、薬剤感受性試験を行った。するとボルテゾミブに強い感受性が認められた。ユビキチンプロテアソーム系が胸膜肺芽腫細胞の恒常性の維持に重要であると同時にタンパク質毒性ストレスに感受性があると考えられる。我々は樹立した細胞株とその特徴、ボルテゾミブへの感受性についてまとめ報告した。
(2)ベータカテニン遺伝子の体細胞性変異により生じた異常なベータカテニン蛋白がユビキチンプロテアソーム系により分解されなくなることが頭蓋咽頭腫エナメル上皮腫型の発生要因である。今年度は26Sプロテアソームの調節因子でありがん遺伝子として働くガンキリン(PSMD10)とユビキチン化酵素(UBE)の発現について免疫組織学的に解析した。するとPSMD10は我々が頭蓋咽頭腫のwhorl-like arrayと呼ぶ組織学的構築にそって発現することが分かった。UBEについては核に存在することが判明した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
頭蓋咽頭腫の組織学的解析の検討を進めるための症例集積がやや遅れている。
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| Strategy for Future Research Activity |
(1)樹立した胸膜肺芽腫について、その特徴とボルテゾミブへの感受性についてまとめ論文として報告し国際誌に掲載された。これまでに報告がない世界で初めての細胞株である。プロテアソーム阻害剤であるボルテゾミブの影響を明らかにするために、今回はこの細胞株にボルテゾミブを投与し、前後でのmicroRNA sequenceとRNA sequenceと、CUT and RUN assayによるクロマチンタンパク質相互作用の解析、ATAC sequenceによるオープンクロマチン領域の解析を行う。また投与前後でのポリユビキチンとPSMD10のたんぱく質の量を測定する。胸膜肺芽腫細胞株を用いて基礎的な条件の設定を進めている。
(2) 頭蓋咽頭腫エナメル上皮腫型の組織切片を用いて、PSMD10、UBEなどの発現と組織構築との関連を検討する。それにより頭蓋咽頭腫エナメル上皮腫型の腫瘍発生メカニズムとユビキチンプロテアソーム系との関連を明らかにする。そして新規治療法の開発につなげる。組織学的染色方法の基礎的条件設定が終わったので、解析するために検体の集積を待っている状況である。
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