| Project/Area Number |
24K11746
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 55010:General surgery and pediatric surgery-related
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| Research Institution | Kagoshima University |
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Principal Investigator |
満枝 怜子 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 客員研究員 (80992479)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
関 直彦 千葉大学, 大学院医学研究院, 准教授 (50345013)
中条 哲浩 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (20404486)
新田 吉陽 鹿児島大学, 医歯学域鹿児島大学病院, 助教 (20725733)
戸田 洋子 鹿児島大学, 鹿児島大学病院, 医員 (90814301)
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| Project Period (FY) |
2024-04-01 – 2027-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2026: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
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| Keywords | HER2陽性乳癌 / 脳転移 / マイクロRNA / 機能性RNA / miR-30a-3p / 乳癌 / HER2陽性 |
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| Outline of Research at the Start |
HER2陽性の乳癌患者の治療はトラスツズマブの登場で大きく進歩したにも関わらず、30％程度の患者に脳転移が出現し、脳転移を来した患者の予後は極めて不良である。
HER2陽性乳癌細胞が脳に転移するためには「血液脳関門」を通過する能力を獲得する事が不可欠である。癌細胞が「血液脳関門」を通過する分子機序が明らかになれば、脳転移を抑止する新たな治療法の開発に繋がると考える。
「血液脳関門」を通過する際の、癌細胞の遺伝子的変化と、血液脳関門構成細胞（血管内皮細胞・ペリサイト）が受ける影響をゲノム科学的手法により解析し、HER2陽性乳癌細胞が脳転移を可能にする分子機序を明らかにする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本邦の乳癌による死亡者数は、年間約13,000人であり、女性の癌死亡者数の約10％を占める。また、罹患者数では、女性の癌罹患者数の20％を占める。日本では、ヒト上皮成長因子受容体2（HER2）陽性の乳癌は、乳癌全体の15~20%を占める。以前は、HER2陽性の乳癌は増殖スピードが速く、予後が不良であった。しかしながら、トラスツズマブと化学療法の併用により、HER2陽性の転移性乳癌患者の無増悪生存期間と全生存期間が劇的に改善された。現在では、HER2陽性進行乳癌に対する1次治療、2次治療は標準治療がほぼ確立し、抗体薬物複合体のトラスツズマブ デルクステカンが使用可能となった。しかしながら、HER2陽性の乳癌患者の治療が大きく進歩したにも関わらず、30％程度の患者に脳転移が出現する。脳転移を来した患者に対する有効な薬物療法は殆ど無く、患者の予後は極めて不良である。
ゲノムプロジェクトの成果として、ヒトのゲノムからは、蛋白コード遺伝子の他に、極めて多くの蛋白非コード遺伝子が転写され、実際に機能している事が明らかになった（機能性RNA分子）。最近の癌研究から、蛋白非コード遺伝子が、癌の進展・転移・治療抵抗性に関与している事が示されている。これからの癌研究では、蛋白コード遺伝子に限定されない、機能性RNA分子の網羅的な解析が不可欠である。機能性RNA分子の中で、マイクロRNAは、僅か19～22塩基の1本鎖機能性RNA分子であり、細胞内で、遺伝子発現の調整役として機能している。マイクロRNAの特徴として、1種類のマイクロRNAは数百から数千の遺伝子発現に関与しており、マイクロRNAの発現異常は、癌の進展・転移・薬剤耐性に関与している事が明らかになっている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
脳転移巣臨床検体から、RNAシークエンスにより、「脳転移巣・マイクロRNA発現プロファイル」を作成する事に成功した。プロファイルには、脳転移巣で発現が顕著に抑制されている複数のマイクロRNAが存在していた。この中から、これまで乳癌細胞で解析が殆ど行われていないmiR-30a-3pに着目し、その機能を、癌細胞の増殖能、遊走能、浸潤能を指標に解析した。
解析の結果、miR-30a-3pは、乳癌細胞において、癌抑制型マイクロRNAである事を証明した。これまでのマイクロRNA研究において、機能が証明されていないパッセンジャー鎖についても癌研究の対象となる事が明らかとなった。今回作成した「脳転移巣・マイクロRNA発現プロファイル」には、多数のパッセンジャー鎖マイクロRNAが含まれており、今後の研究の対象が多数得られた。
更に、乳癌細胞において、miR-30a-3pが制御する機能性RNAネットワークを探索した。解析の結果、miR-30a-3pは、細胞周期関連遺伝子を制御している事が明らかになった。また、TCGA（The Cancer Genome Atlas）解析から、ANLN（anillin, actin binding protein）の発現は、乳癌患者の予後に影響を与えていた。ANLNをノックダウンする機能解析から、ANLNの過剰発現が、乳癌の悪性化に深く関与している事を明らかにした。
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| Strategy for Future Research Activity |
「脳転移巣・マイクロRNA発現プロファイル」には、脳転移巣で特徴的な発現を示すマイクロRNAが多数存在している。これらマイクロRNAについて、乳癌細胞を用いた機能解析を継続し、癌抑制型マイクロRNA・癌促進型マイクロRNAを明らかにする。機能が明らかとなったマイクロRNAについては、それらマイクロRNAが制御する機能性RNAネットワークの探索を行う。
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