| Project/Area Number |
24K12006
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 55040:Respiratory surgery-related
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
渡邉 龍秋 東北大学, 大学病院, 助教 (70636034)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
野津田 泰嗣 東北大学, 大学病院, 講師 (00636037)
大河内 眞也 東北大学, 事業支援機構, 准教授 (40375035)
大石 久 東北大学, 大学病院, 講師 (60451580)
岡田 克典 東北大学, 加齢医学研究所, 教授 (90323104)
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| Project Period (FY) |
2024-04-01 – 2027-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2026: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000)
Fiscal Year 2025: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
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| Keywords | B細胞 / BAFF / B 細胞 / 移植肺機能不全 |
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| Outline of Research at the Start |
肺移植は終末期呼吸不全に対する有効な治療法として確立をしています。しかし、その長期予後は他の固形臓器移植よりも不良であり、肺が外界に開かれた臓器であり、さらに免疫組織が豊富であることが一因と考えられています。本研究ではB細胞に着目し、その機能を制御する因子であるBAFFの関与についてマウス肺移植モデルを用いて検討を行います。javascript:onTransientSave();
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は、肺移植後の予後を著しく制限する慢性移植肺機能不全（Chronic Lung Allograft Dysfunction: CLAD）の発症機序を解明し、新たな治療法の開発に寄与することである。CLADは、Bronchiolitis Obliterans Syndrome（BOS）やRestrictive Allograft Syndrome（RAS）といった多様な病態を含み、通常のT細胞抑制を中心とした免疫療法では制御困難であり、最終的に再移植または死亡に至ることも多い。特に本邦ではドナー不足によりマージナルドナー肺の活用が求められており、CLAD予防は移植医療の根幹をなす課題である。
研究代表者は、自然免疫刺激とアロ抗原の相互作用によってCLADが発症することに注目し、マウス肺移植モデルを構築。虚血再灌流傷害を付加することで、ヒトCLADに類似した病理像を示すモデルを確立してきた。これまでの研究で、移植肺内のB細胞およびtertiary lymphoid organs（TLOs）の形成と線維化との強い関連が明らかとなり、B細胞を標的とした治療の可能性が示唆された。
本研究では、B細胞の分化・生存に必須な因子であるBAFF（B cell Activating Factor）に着目し、CLADにおけるその発現と機能を解析する。加えて、BAFFを中和する抗体を用いた治療実験を実施し、BAFF阻害によるCLAD抑制効果を検証する予定である。BAFF阻害薬は他の自己免疫疾患ですでに臨床使用されており、CLADへの応用が可能となれば、早期の臨床導入が期待される。本研究は、CLADの新たな分子病態の理解と、それに基づく個別化医療の実現に向けた重要なステップとなる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
本研究は、肺移植後の主たる予後不良因子である慢性移植肺機能不全（CLAD）の発症機序の解明と新たな治療戦略の開発を目的とするものである。研究代表者は、自然免疫刺激とアロ抗原の相互作用に着目したCLADマウスモデルを確立しており、これまでにB細胞とtertiary lymphoid organs（TLOs）の形成が肺線維化に関与することを示してきた。令和6年度は、当該CLADマウスモデルを用いた基礎データの蓄積を中心に取り組んだ。また、次年度に予定している抗BAFF中和抗体投与実験に向けた抗体およびELISA試薬の準備も完了している。今後は、血清中および組織中のBAFF発現評価、免疫染色によるB細胞・TLOs解析を進め、BAFFの病態関与を明らかにし、進捗状況によりRNAシークエンス等を行うことを検討する。本研究により、既存治療で制御困難なCLADに対する新規分子標的治療の開発につながることが期待される。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究は、研究代表者が確立したマウス肺移植およびCLADモデルを基盤に行う。肺移植術は東北大学加齢医学研究所内の実験動物施設にて、代表者と大学院生によって安定的に行われており、既に一定の再現性が確認されている。免疫染色、ELISA、フローサイトメトリーによる免疫学的評価に関しても、教室内に十分な機器と技術基盤が整っている。
抗BAFF中和抗体やELISAキットは市販品を用いるため、供給や品質面のリスクも低い。令和6年度にはモデルの再現および基礎データの蓄積を行い、令和7年度から本格的に抗体投与による治療効果の検討を開始する予定である。進捗に応じて定期的にカンファレンスを行い、必要に応じた計画修正も柔軟に行う。
研究成果の発信については、呼吸器外科学会、日本移植学会などの国内学会での口頭・ポスター発表を予定しており、研究内容に応じて海外学会への発表や国際誌への投稿も視野に入れる。また、研究室ホームページや大学広報とも連携し、社会への情報発信も積極的に行う体制を整えている。
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