| Project/Area Number |
24K12015
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 55040:Respiratory surgery-related
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| Research Institution | Ehime University |
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Principal Investigator |
坂尾 伸彦 愛媛大学, 医学部附属病院, 助教 (80973221)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
坂上 倫久 愛媛大学, 医学系研究科, 講師(特定教員) (20709266)
岡崎 幹生 岡山大学, 医歯薬学域, 准教授 (50467750)
佐野 由文 愛媛大学, 医学系研究科, 准教授 (60322228)
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| Project Period (FY) |
2024-04-01 – 2027-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2026: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2024: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
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| Keywords | 肺癌 / PD-L1 / 免疫療法 |
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| Outline of Research at the Start |
癌細胞はProgrammed death-ligand 1(PD-L1)を産生することで免疫攻撃を回避する。PD-L1の発現量は、そのmRNAの合成と分解のバランスによ って制御されるが、PD-L1 mRNAの分解を制御する分子メカニズムについてはほとんど知られていない。最近我々は、肺癌細胞においてPD-L 1 mRNAの安定性を制御するシグナルを見出した。本研究では、PD-L1 mRNAの安定性を制御する標的タンパク質を同定し、肺癌細胞におけるPD-L 1 mRNA代謝制御の全容を明らかにするとともに、肺癌治療の有効性と癌細胞の新たな免疫回避機構の存在を実証する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
肺癌細胞はProgrammed death-ligand1(PD-L1)を産生し、T細胞が発現するPD-1と結合することで免疫を不活性化させ、免疫攻撃を回避する。PD-L1の発現量は、そのmRNAの合成と分解のバランスによって制御されており、PD-L1 mRNAの安定性を制御するタンパク質を同定することで癌細胞に対する免疫チェックポイント阻害療法の効果を高める治療に繋げることができる。 当該年度の研究では、まずNEED8化阻害剤であるMLN4924依存的なPD-L1 mRNAの発現上昇の分子メカニズムを明らかにするためにトランスクリプトミクスを実施した。その結果、PD-L1 mRNAの発現上昇と共通して発現亢進するmRNAを網羅的に明らかにすることができた。現在のところ、これらのmRNAがPD-L1 mRNAと同様に共通した発現制御機構を介したものであるかについてRNA干渉法を用いて調べているところである。またこれらの遺伝子群に対するmRNAに共通して結合する因子の存在をバイオインフォマティクス解析によって確認している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
今年度の研究によりMLN4924依存的なPD-L1の発現上昇と同様に発現する遺伝子を複数見出しているが、従来予定していたPD-L1の発現を制御しているmRNAの安定化制御に関わるNedd8化修飾因子の特定には至っていない。
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| Strategy for Future Research Activity |
今年度の研究で見出したMLN4924依存的なPD-L1の発現上昇に関与する遺伝子発現群が実際にPD-L1のmRNAレベルでの安定性を制御するNEED8標的たんぱく質として相違ないか検証する。実験方法としてはルシフェラーゼアッセイやRNAシーケンスを用いて行う予定である。
一方でMLN4924依存的なPD-L1の発現上昇が従来の薬剤効果であるNEED8活性化酵素阻害(NAE)によるものではなく、薬剤の副反応としての可能性もある。NAEやNEDD8のSiRNAを用いてのPD-L1の発現の変化の確認やNEED8活性化酵素阻害を要する別の薬剤でのPD-L1の発現に関して検証する。こちらに関しての検証結果によってはPD-L1の発現制御機構においてNeddyationではなく、別の新たな発現制御機構が関与している可能性もある。
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