| Project/Area Number |
24K12016
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 55040:Respiratory surgery-related
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
河野 幹寛 九州大学, 大学病院, 助教 (00906323)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
竹中 朋祐 九州大学, 大学病院, 准教授 (20645361)
坪内 和哉 九州大学, 大学病院, 助教 (60961927)
橋迫 美貴子 九州大学, 大学病院, 助教 (70774678)
吉住 朋晴 九州大学, 医学研究院, 教授 (80363373)
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| Project Period (FY) |
2024-04-01 – 2027-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2026: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | 肺癌 / 間質性肺疾患 / 特発性線維症 / 外科切除 / 腫瘍関連マクロファージ / 腫瘍免疫 / 間質性肺炎 / 原発性肺癌 / 肺切除 / がん微小環境 |
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| Outline of Research at the Start |
特発性肺線維症(IPF)は原因不明・予後不良の間質性肺炎で、高率に肺癌を合併する。IPF合併肺癌は予後不良であり、外科切除を行えたとしても術後のIPF急性増悪の発症リスクが高い。本研究の目的は、肺線維化進行・癌悪性度獲得の両者に関与していると言われているM2マクロファージのIPF合併肺癌の肺切除後IPF急性増悪ならびに発癌・癌悪性度獲得における意義を明らかにし、M2マクロファージ阻害による肺切除後IPF急性増悪の予防・治療法ならびにIPF合併肺癌の新規治療の開発を目指す。本研究により、術後IPF急性増悪の抑制・IPF合併肺癌の予後改善に向けた新たな治療戦略の確立が期待される。
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| Outline of Annual Research Achievements |
特発性肺線維症(IPF)は原因不明・予後不良な間質性肺炎で、高率に肺癌を合併する。IPF合併肺癌の治療選択肢は限定的で極めて予後不良であること、外科切除を行えたとしても術後のIPF急性増悪の発症リスクが高く一旦発症するとその約半数が死亡することが、臨床的に大きな問題である。本研究の目的は、肺線維化進行・癌悪性度獲得の両者に関与していると言われているM2マクロファージのIPF合併肺癌の肺切除後IPF急性増悪ならびに発癌・癌悪性度獲得における意義を明らかにし、M2マクロファージ阻害による肺切除後IPF急性増悪の予防・治療法ならびにIPF合併肺癌の新規治療の開発を目指す。2024年度は、肺線維症術後急性増悪マウスモデルの作成に取り組んだ。
(1) ブレオマイシン(BLM)誘発肺線維症マウスモデルの作成：C57BL/6マウスにBLM 2mg/kgを気管内噴霧することで、肺線維症モデルを作成した。Controlは生食投与とした。肺標本を摘出し、マッソン・トリクローム染色などで、投与後7-14日に肺線維化が起こることを確認した。
(2) 左片肺全摘マウスモデルの作成：C57BL/6マウスに人工呼吸管理下・左開胸で左片肺全摘を行い、肺切除モデルを作成した。Controlは左開胸(Sham)とした。
(3) 肺線維症術後急性増悪マウスモデルの作成：(1)と(2)を組み合わせることで、術後急性増悪モデルを作成した。BLM投与後7日目に左片肺全摘を行い、BLM投与後14日(左片肺全摘後7日)まで観察した。BLM投与・左片肺全摘群で術後早期の体重減少を認めたが、観察期間中の生存を確認した。
現在、同モデルの線維化評価・M2マクロファージ発現解析を行なっている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
肺線維症術後急性増悪マウスモデルを作成し、現在、同モデルの線維化評価・M2マクロファージ発現解析を行なっている。また、当科でIPF合併肺癌に対して外科切除を行われた症例を抽出し、データベースの整理、外科切除標本を用いたCD163陽性M2マクロファージの免疫組織化学染色を行なっている。おおむね順調に進捗していると考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
作成した肺線維症術後急性増悪マウスモデルの線維化評価(wet-to-dry weight index、組織学的変化、collagen量、TGF-β1発現)、M2マクロファージ発現(flow cytometry)解析を行う。さらに、同モデルに、clodronate liposomeを腹腔内投与してマクロファージを阻害することで、線維化抑制効果を認めるかを評価する。抗CD163抗体投与によってM2マクロファージを阻害する検討も同様に行う。
また、当科でIPF合併肺癌に外科切除を行われた症例の免疫組織化学染色でM2マクロファージ(CD163陽性)と、関連する炎症性サイトカイン・線維化促進サイトカインの発現を調べ、臨床病理学的因子・術後急性増悪の有無・予後(癌死・呼吸不全死)との関連を解析する予定である。
肺切除後のIPF術後急性増悪におけるM2マクロファージの意義を明らかにし、これを標的とした新規治療開発に向けて研究を継続する。
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