補体制御因子発現の変化に着目したSTEC-HUSにおける補体活性化機序の解明

• Project/Area Number: 24K12081
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 55050:Anesthesiology-related
• Research Institution: University of Occupational and Environmental Health, Japan
• Principal Investigator: 尾崎 将之 産業医科大学, 医学部, 教授 (50389459)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 畔柳 佳幸 愛知医科大学, 医学部, 講師 (30800031) ; 渡邉 栄三 愛知医科大学, 医学部, 教授 (40375639) ; 平井 潤 日本医科大学, 医学部, 教授 (80714849)
• Project Period (FY): 2024-04-01 – 2027-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2026: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2025: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 志賀毒素 / STEC-HUS / 補体制御因子 / GPIアンカー / 溶血性尿毒症症候群 / 補体

Outline of Research at the Start

腸管出血性大腸菌O157に代表される志賀毒素産生大腸菌（STEC）の食中毒は溶血性尿毒症症候群（STEC-HUS）を続発し、多くの症例で集中治療室での治療を要す。本疾患では腎臓に微小血栓が形成され腎機能障害、溶結性貧血、血小板減少を呈するがその機序として補体系の活性化が関与していることが報告されている。本研究計画では補体活性化の機序を解明し、さらに新規治療法開発につなげることを目指している。

Outline of Annual Research Achievements

腸管出血性大腸菌O157に代表される志賀毒素産生大腸菌（STEC）の食中毒は溶血性尿毒症症候群（STEC-HUS）を続発し、多くの症例で集中治療室での治療を要す。本疾患では腎臓に微小血栓が形成され腎機能障害、溶結性貧血、血小板減少を呈するが、治療法は対症療法を主とし、確立されていない。近年その病態に免疫系のひとつである補体の活性化が関与していることが指摘されている。補体系は自然免疫に分類され、特定の分子が細胞表面にあれば自己の組織に対しても単独で傷害する能力を持つ。申請者はこれまでの研究で抗補体分子抗体を用いた補体活性化の抑制が血栓形成を減少させることを動物モデルを用いて示した。本研究では、補体制御因子およびグリコシルホスファチジルイノシトール（GPI）アンカーの発現の変化に注目し補体活性化の機序解明と新たな治療法を見出すことを目指している。GPIアンカーによるタンパク質の修飾は真核生物で広く保存された翻訳後修飾注の１つで、ヒトなどの哺乳動物では、発生・免疫反応・神経形成などに重要な役割を担っている。補体制御因子CD55, CD59はこのGPIアンカーの働きを介して細胞膜上に発現している。本研究では、STEC－HUSモデルにおける補体制御因子の発現を検討することと、補体制御因子の発現に必要なGPIアンカーの発現低下が認められるかについて検証することが目的である。。2024年度は志賀毒素の腹腔内投与によるHUSのマウスモデルを作成しHUSの3徴である貧血、血小板低下、腎機能障害を確認するためサンプリングを行った。

Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

研究代表者の異動に伴い研究の中断が発生し進捗が遅れている。次年度は予定通り研究を進める予定である。

Strategy for Future Research Activity

マウスHUSモデルの血小板および白血球上の補体制御因子の発現を補体制御因子の抗体を用いてフローサイトメトリーで評価し発現の変化を見る。またGPIアンカーの発現をFluorescein-labeled aerolysinを用いてフローサイトメトリーで評価し発現の変化を確認する。