なぜ慢性痛は難治性なのか？青斑核～一次体性感覚野の関係性を基に明らかにする

• Project/Area Number: 24K12109
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 55050:Anesthesiology-related
• Research Institution: Niigata University
• Principal Investigator: 倉部 美起 新潟大学, 医歯学総合病院, 講師 (30635579)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 渡部 達範 新潟大学, 医歯学総合病院, 講師 (30748330) ; 上野 将紀 新潟大学, 脳研究所, 教授 (40435631)
• Project Period (FY): 2024-04-01 – 2027-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2026: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2025: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2024: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: 慢性痛 / 一次体性感覚野 / フラビン蛋白 / 青斑核 / 痛み / オプトジェネティクス

Outline of Research at the Start

青斑核が慢性痛の成立に関与することが報告されているが、青斑核から上行性の投射経路と慢性痛の関連は未だ不明である。青斑核の活性化が前頭前野を活性化し自発痛を誘発することがわかっているが実際に痛みを捉える本態である一次体性感覚野と青斑核の関係性と慢性痛との関わりは未知である。本研究では、慢性痛時には痛みを抑制する青斑核－脊髄下行性経路よりも上行性経路が痛みの促進系として働くのではないかという仮説を、一次体性感覚野と青斑核との関連性に着目して明らかにし、慢性痛をもたらす新たな神経メカニズムの解明を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

急性痛が慢性化する機序は解明されておらず、一度慢性化した場合、治療は非常に難渋する。なぜ慢性化するのか、なぜ治療が困難なのかわかっていない。慢性化の病態として内因性疼痛制御系の機能不全が挙げられる。それを担う青斑核から脊髄への下行性経路は急性痛を抑制することが知られる。一方、青斑核から上行性の投射経路と慢性痛の関連は未だ不明である。青斑核の活性化が前頭前野を活性化し自発痛を誘発することがわかっているが、実際に痛みを捉える本態である一次体性感覚野と青斑核の関係性と慢性痛との関わりは未知のままである。本研究では、慢性痛時には痛みを抑制する青斑核－脊髄下行性経路よりも上行性経路が痛みの促進系として働くのではないかという仮説を、一次体性感覚野と青斑核との関連性に着目して明らかにし、慢性痛をもたらす新たな神経メカニズムの解明を目指す。
まず、一次体性感覚野領域の神経活動が末梢神経障害後から慢性痛に至る過程でどのように変化するかをフラビン蛋白応答により解析した。慢性痛モデルとしてSNIモデルを使用し、モデル作成から2週間後～2か月後までのフラビン蛋白応答を解析した。その結果、SNIを施した側と対側の体性感覚野では反対側の体性感覚野と比べて有意にフラビン蛋白応答が増大していた。
次に青斑核から一次体性感覚野への機能関連性を示すため、青斑核ノルアドレナリンニューロンを特異的に活性化した際の一次体性感覚野領域の神経活動を解析した。DbH-Creマウスの両側青斑核にAAVベクター（AAV5-hSyn-DIO-hM3Dq-mCherry）を微量注入した。DCZを投与して青斑核Aを活性化したところ、急性痛時の一次体性感覚野フラビン応答は有意に減弱した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

フラビン蛋白蛍光応答については順調に解析が進み、AAVの導入についても染色と機能面両方で効果確認が終了している。

Strategy for Future Research Activity

青斑核から一次体性感覚野経路の抑制が慢性痛に与える影響を解析する予定である。
DbH-CreマウスのLCにhM4Diを発現するAAVを投与し、さらにその投射先である一次体性感覚野領域にCNO投与用のカニューレを留置する。DCZ投与により経路を抑制する。経路の抑制により痛み閾値が増加するかを、von Frey test、hot plate testを行い明らかにする。