| Project/Area Number |
24K12480
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 56030:Urology-related
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
野原 隆弘 金沢大学, 附属病院, 講師 (20733372)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
仲田 浩規 公立小松大学, 保健医療学部, 教授 (80638304)
泉 浩二 金沢大学, 医学系, 准教授 (80646787)
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| Project Period (FY) |
2024-04-01 – 2027-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2026: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
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| Keywords | 膀胱癌 / 腫瘍随伴マクロファージ / 遊走能 / 上皮間葉移行 / 尿路上皮癌 / 細胞間相互作用 / ケモカイン |
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| Outline of Research at the Start |
膀胱癌はそのユニークな組織内環境ゆえに、TAMがどの程度、癌細胞活性化機構へ関与しているかがはっきりとしていない。そこで、ヒト膀胱癌細胞株とヒトマクロファージ様細胞の相互作用を共培養下で明らかにすると同時に、免疫が十分機能するC57BL/6マウスを用いてマウスから初期培養したマウスマクロファージとマウス膀胱癌細胞株MB49の相互作用をin vitro/in vivoで検討することで膀胱癌におけるTAMの意義を明らかにする。免疫チェックポイント阻害薬の効果を増幅させる要因を探るとともに、TAMをターゲットとした新たな治療法開発の可能性を視野に入れている。
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| Outline of Annual Research Achievements |
腫瘍随伴マクロファージ（tumor-associated macrophage: TAM）と膀胱癌細胞の相互作用を明らかにするため、まずマクロファージ様細胞THP-1を癌細胞との共培養などにより刺激しTAM様とした。TAM様細胞とヒト膀胱癌細胞株UMUC3、T24を共培養したところ、著しく癌細胞の遊走能が亢進した。TAM様細胞との共培養においては、未刺激のTHP-1との共培養と比較し、MEK-ERK経路の活性化とともにMMP9やZEB1などの上皮間葉移行(epithelial-mesenchymal transition: EMT)を誘導する蛋白の産生が亢進していたことから、TAM様細胞は膀胱癌細胞にEMTをもたらすことが確認された。また、この共培養においてCCL20の分泌が顕著に増加していたことから、CCL20がEMT誘導の直接的要因と考え、癌細胞に作用させたところ、予想通り遊走能の亢進とEMTマーカーの発現亢進が認められた。CCL20の特異的受容体CCR6の阻害剤を用いることで、TAM様細胞による癌細胞への刺激が阻害され、遊走能亢進が誘導されないようになることも確認した。ヌードマウスの尾静脈からUMUC3を投与することで肺転移を誘発させることに成功し、この肺転移はCCR6阻害薬によって阻止できることも明らかにした。これらのことから、TAMと膀胱癌細胞の相互作用において、CCL20-CCR6軸は癌細胞の転移能を亢進させる非常に重要なシグナルであることが明らかとなった。この結果から、膀胱癌治療においてCCL20-CCR6軸は極めて有望なターゲットとなることが示された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
3年間の予定を100%とした場合、80%程度と考えられる。THP-1とヒト膀胱癌細胞株を使用した実験は終了し、さらにヌードマウスを使用した実験でも矛盾しない結果を示すことができた。予定されていた実験は極めて順調に進んでいると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
TAMが膀胱癌細胞を刺激する過程は明らかとなったが、膀胱癌細胞がマクロファージを刺激しTAMとなる過程についてはまだ十分明らかにされていない。一部のサイトカインがその役割を担っている可能性があるが、そのメカニズムの全貌を明らかにする必要がある。
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