| Project/Area Number |
24K12539
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 56040:Obstetrics and gynecology-related
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| Research Institution | Iwate Medical University |
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Principal Investigator |
馬場 長 岩手医科大学, 医学部, 教授 (60508240)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
永沢 崇幸 岩手医科大学, 医学部, 特任講師 (10453309)
山口 建 京都大学, 医学研究科, 講師 (20378772)
利部 正裕 岩手医科大学, 医学部, 特任准教授 (30382609)
大黒 多希子 金沢大学, 疾患モデル総合研究センター, 教授 (30767249)
濱西 潤三 京都大学, 医学研究科, 准教授 (80378736)
佐藤 翔 岩手医科大学, 医学部, 助教 (90749863)
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| Project Period (FY) |
2024-04-01 – 2027-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2026: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | 子宮体癌 / 免疫チェックポイント阻害剤 / p53abn |
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| Outline of Research at the Start |
子宮体癌の取扱いは転機を迎えている。従来の病理組織型と進行期に分子遺伝学的特徴を組み込み、再発リスクを階層評価することで低リスクの個別化医療が可能となった一方で、漿液性癌を主としたp53abnは有効な治療のない真の高リスク群として取り残されている。
本研究ではp53abnに対する治療開発を目的として、臨床検体と生体内腫瘍評価モデルを用いて腫瘍側因子と間質・宿主側因子を複合的に深層学習する。腫瘍-宿主相関を標的化できればp53abnに有効な複合免疫療法の実装に繋がり、子宮体癌の長期予後改善に寄与しうる。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では正常腫瘍免疫下のマウスSECモデルを用いた腫瘍局所免疫メカニズムの探索を通して難治性子宮体癌に対する複合的免疫療法の開発を目指している。2024年度は再発後ないし切除不能な進行再発子宮体癌に対する一次治療として化学療法に免疫チェックポイント阻害剤（ICI）を追加する複合免疫療法が実臨床化され、難治性子宮体癌に対する治療戦略が大きく変革する一年となった。
われわれの研究背景を明確化するために現行の子宮体癌治療成績とICIの治療効果について総括的報告を行った。最初に、治療奏効性を問わず子宮体癌の主治療となっている鏡視下手術の国内と当施設の現状を詳らかに解析し論文報告した（J Obstet Gynaecol Res., Int J Clin Oncol, Obstet Gynecol Int J）。また、ICIを用いた再発治療成績についてまとめ、さらに二次治療のリアルワールドデータを論文報告した（Int J Clin Oncol, Jpn J Clin Oncol, Integr Cancer Ther）。現在進められている他の治療開発研究者にとって引用すべきhistorical controlを示したことは今後の治療開発における臨床的意義が高い。
一方で、難治性癌の遺伝学的多様性を系統的立てて解明する精度を高めるために雑多な集団である卵巣癌の臨床サンプルを用いて機械学習および多面的オミックス解析、腹水サイトカイン解析を試み、それらの成果を論文報告した（Am J Pathol, Br J Cancer, Int J Clin Oncol）。また、明細胞癌の治療抵抗性に関わる新しい細胞死逃避機構としてYAP経路やVEGFが治療標的となりうることも報告した (Mol Cancer Ther, Cancers)。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
2024年度は当初、MinION Mk1Cによるロングリード解析を予定していたが、先行研究を進めるために本研究での使用には至らなかった。また複数のADCの企業治験が国内に導入され、標的治療開発について短期的戦略と長期的戦略それぞれに微修正を加える必要が生じたために情報収集および共同研究者との意見交換を重ねた。補完的に昨年度は深層学習の修得と精度管理を目的として病理標本診断について学修を行った。さらに治療抵抗性克服のために新視点としてYAP経路に着目しferroptosis標的の可能性を示した。生体内治療およびその効果判定については今後の検討課題となる。2025年度以降の実験計画も順序を入れ替えて解析を行うこととしている。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究計画は、①腫瘍微小環境下の抗腫瘍免疫作用を制御する腫瘍－宿主相関の深層学習解明、②p53abnの治療抵抗性病態を克服する鍵となる生体内標的の探索、③腫瘍標的および宿主免疫改変を共に達成する生体内治療の実効性評価、からなる。研究計画については柔軟に調整を加える
①については先行研究にてTROP2やHER2など開発中の抗体薬物複合体（ADC）の結合標的分子とPD-L1の同所発現の有無が示されている。免疫逃避機構を担うその他の分子についても免疫染色を追加し、複合的に同所発現意義を示せるようデータを蓄積する。
②も①と関連するが、予後不良卵巣漿液性癌ではLINE1の働きが見られたことからSEC標本での検討を行う。CTLやMDSCの局所集積に違いがあるか局所腫瘍解析にて相関性を探る。
③については先行研究において子宮体癌ではTLSが予後良好因子であったことから標的精製物の投与がTLSを誘導し治療効果を高める可能性についてSECモデルを準備し、局所解析を行う。
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