| Project/Area Number |
24K14416
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 59020:Sports sciences-related
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| Research Institution | Shigakkan University |
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Principal Investigator |
多田 敬典 至学館大学, 健康科学部, 教授 (20464993)
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| Project Period (FY) |
2024-04-01 – 2028-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2027: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2026: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
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| Keywords | 社会的孤立 / シナプス / 認知機能 / 自発運動 / 細胞骨格 / 社会的隔離 / 運動介入 / 脳老化 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究では自発運動させた社会的孤立マウスを用い、シナプス内アクチン線維流動性低下に伴う細胞骨格異常に対する自発運動の効果を解析する。また同マウスの細胞骨格異常シナプスへの貪食作用も解析することで、自発運動のアストロサイト細胞老化を介した多段階的な神経ネットワーク構築メカニズムを明らかにする。本研究は、社会的孤立性認知機能障害に対する自発運動による予防効果をシナプス細胞骨格の観点からの解明を試みる。
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| Outline of Annual Research Achievements |
高齢者の約20％を占める認知症の改善は、健康長寿社会の実現に不可欠であり、社会全体での対応が求められている。近年では、健康寿命延伸を目指す施策として、予防・健康づくりの推進が図られている。しかし、認知症に対する治療薬開発は依然として困難を極めており、そのためリスク因子に着目した研究が注目されている。中でも高齢者の社会的孤立は、認知症症状を重篤化させる要因の一つとされ、とくにコロナ禍により加速された孤立環境が認知症発症リスクを高めていることが報告されている。申請者らは、社会的孤立がシナプスにおける細胞骨格異常および神経ネットワーク形成阻害に関与することを見出し、アクチン線維の流動性低下と脱重合因子コフィリンの不活性化が重要な分子機構であることをFRAP解析（光褪色後蛍光回復法）により明らかにした。また、社会的孤立マウスでは、Y字型迷路試験にて認知機能障害を確認し、アストロサイト老化によるシナプス貪食能の低下が神経回路再構築を阻害する可能性を示唆した。一方で、自発運動により、孤立マウスの空間学習能が有意に改善し、運動の認知機能保護効果が示された。以上より、自発運動が社会的孤立による認知機能障害に対して、脳細胞老化およびシナプス細胞骨格異常の両面に作用することが示唆され、今後は、アストロサイトの機能変化を含む多段階的な神経ネットワーク構築メカニズムの詳細を解明し、自発運動による認知機能障害予防の分子基盤を明らかにしていく。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
申請者はこれまで、社会的孤立が認知機能障害を増悪させる脳内メカニズムの解明に取り組んできた。具体的には、社会的孤立により血中グルココルチコイドが上昇し、シナプス内において不活性化型コフィリン（リン酸化状態）の亢進を引き起こし、これがアクチン線維の流動性低下を介してシナプス細胞骨格の形成異常を誘導することを、FRAP解析により明らかにした。その結果、可塑性の低い不要シナプスが蓄積し、神経ネットワーク形成が阻害される機序が示された。また、Y字型迷路試験により社会的孤立マウスでは認知機能障害が確認された。一方、8ヶ月齢のC57BL/6NJclマウスを対象に、単独飼育（社会的孤立）状態で2ヶ月間、回転かご付きケージによる自発運動を行わせたところ、非運動群と比較して空間学習能の有意な改善が認められた。本研究では現在、この自発運動の介入が社会的孤立による認知機能障害に及ぼす影響について、分子・細胞レベルでの解析を進めている。
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| Strategy for Future Research Activity |
自発運動が社会的孤立マウスの認知機能障害に与える影響を明らかにするため、8ヶ月齢のC57BL/6NJclマウスを用い、回転かご付きケージまたは通常ケージに単独で収容することで社会的孤立状態を作出し、2ヶ月間の飼育実験を継続して行っている。今後は、アストロサイトの機能変化を含む多段階的な神経ネットワーク構築メカニズムの詳細な解析を進めることで、自発運動による認知機能障害予防の分子基盤を明らかにすることを目的とする。具体的には、アストロサイトの細胞老化の進行を評価するため、アストロサイトを含む脳組織画分から細胞老化マーカーであるp16Ink4a、p19Arf、p21Cip1、SA-β-galの発現量を定量的に測定する。対象部位としては、記憶・認知機能に関与する海馬および前頭前野（mPFC）を設定し、それぞれの部位における細胞老化の進行度を評価する。自発運動介入により、これら脳部位における細胞老化の進行が抑制されることが予想される。本解析により、社会的孤立が惹起するアストロサイト老化の分子的特徴と、自発運動による修復効果の解明を進める。
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