| Project/Area Number |
24K14647
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 59040:Nutrition science and health science-related
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
木村 久美 金沢大学, 医学系, 助教 (60409472)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
原島 愛 金沢大学, 医学系, 助教 (50705522)
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| Project Period (FY) |
2024-04-01 – 2027-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2026: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
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| Keywords | 糖・脂質代謝 / 糖化ストレス |
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| Outline of Research at the Start |
肝脂肪蓄積による慢性肝障害である非アルコール性脂肪肝炎（NASH）は、肝硬変や肝癌に進行する病態である。しかし、その薬物療法は未だ確立されていない。本研究では、高用量Zalt投与モデルを中心に、マウスにおけるNASH病態の治療改善効果について、PPARγ作用増強あるいはGlo1発現増強のどちらが鍵を握るのか、あるいは両方の作用増強が必須なのかを明らかにする。今や日本には200万人の患者がいると推定されているNASHに対する治療標的分子の解明を目指すだけでなく、新たな治療戦略を提供する社会的にも重要な研究である。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、薬物療法が確立されていない肝脂肪蓄積による慢性肝障害である非アルコール性脂肪肝炎（NASH）に対する新たなアプローチの提案である。NASHは、非アルコール性に肝臓に中性脂肪が蓄積し、肝リモデリング（炎症・線維化）を伴う肝障害を来す疾病であり、肝硬変や肝癌に進展しうる。インスリン抵抗性と肝慢性炎症が、NASHの病因として重要な役割を担う。インスリン抵抗性になると、脂肪組織からの遊離脂肪酸の供給が増加することで、肝脂肪蓄積を増悪させることが知られ、実際に、２型糖尿病は高率にNASHを合併する。また、肝慢性炎症は、肝脂肪蓄積に伴う細胞死・代謝ストレスや脂肪組織炎症などにより惹起され、NASHを増悪する。NASHの有病率は人口の3～5%で、年々増加傾向にあり、これまでにNASHの発症機序の解明が進められてきたが、NASHの薬物治療法は未確立であり、その新規治療標的の解明は喫緊の課題とされている。
これまでに研究代表者は、非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）であるザルトプロフェン（Zalt）を高用量投与すると、脂肪分化のマスターレギュレーターでインスリン抵抗性の改善作用もあるペルオキシソーム増殖剤活性化レセプターガンマ（PPARγ）活性を高めることを見出しており、同時に、糖化ストレス（グリケーション）を軽減する酵素であるグリオキサレース1（Glo1）遺伝子発現も亢進させることを発見している。本研究では、高用量Zalt投与モデルを中心に、マウスにおけるNASH病態の治療改善効果について、PPARγ作用増強あるいはGlo1発現増強のどちらが鍵を握るのか、あるいは両方の作用増強が必須なのかを明らかにする。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
高用量ZaltによるNASH治療の有用性を確認するために、高脂肪高コレステロール食にZaltザルトプロフェンの混餌投与により行うことを検討したが、餌の形状によりうまく混餌にならなかった。
PPARγおよびGlo1の役割について、今後SiRNAによる機能喪失実験を予定しているが、in vivoではPPARγのノックダウン効果は確認できている。
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| Strategy for Future Research Activity |
高脂肪食による予備検討と同様にザルトプロフェンを40 mg/kgで投与できるよう、別のNASHモデル作成飼料で検討を試みる（メチオニン・コリン完全欠乏飼料（MCD）あるいはコリン欠乏メチオニン減量飼料（CDAA）A06083101）か、もしくは経口投与を検討する。ザルトプロフェンが想定通りに投与できることが確認出来たら、以下の検討を行う。糖脂質代謝への作用は糖脂質代謝パラメータ計測（血糖脂質値・血中インスリン値)・代謝負荷試験（糖・インスリン・ピルビン酸・脂質の各負荷）・肝代謝物計測（中性脂肪・糖化ストレス代謝物・グリコーゲン）・肝遺伝子解析（糖脂質代謝酵素）により明らかにする。肝リモデリングへの作用の解明は、血中トランスアミナーゼ計測・肝遺伝子解析（炎症・線維化関連）・肝組織解析（線維化染色）により行う。また糖化ストレスの評価は、肝臓GLO1酵素活性の測定、血中MGおよび肝臓MG量を解析する。
マウス肝臓での機能喪失実験について、今後、Invivofectamine 3.0 Reagentを導入試薬として検討する。
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