| Project/Area Number |
24K15301
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 63020:Radiation influence-related
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| Research Institution | Radiation Effects Research Foundation |
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Principal Investigator |
松田 由喜子 公益財団法人放射線影響研究所, 分子生物科学部, 研究員 (10735301)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
内村 有邦 公益財団法人放射線影響研究所, 分子生物科学部, 副部長 (20513063)
田邉 修 公益財団法人放射線影響研究所, バイオサンプル研究センター, センター長 (70221398)
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| Project Period (FY) |
2024-04-01 – 2027-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2026: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2025: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
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| Keywords | 放射線誘発体細胞変異 / マウス造血幹細胞 / 全ゲノムシーケンス / 放射線 / 体細胞変異 / 変異シグネチャー |
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| Outline of Research at the Start |
放射線被ばくが白血病などの悪性腫瘍発症リスクを線量依存的に上昇させることは明らかだが、放射線により生じた体細胞変異がどのように放射線発がんのリスクを上昇させているのか、その分子メカニズムは未だ不明なままである。本研究では、DNA修復経路を阻害することによるマウス造血幹細胞における放射線誘発変異シグネチャーの変化を全ゲノム解析を用いて分析し、発がんへの影響をマウスモデルを用いて観察する。本研究により、放射線被ばくによる白血病発症の初期過程の分子メカニズムを明らかにすることを目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、放射線被ばくの晩発障害の一つである造血器悪性腫瘍の発生に関与する、放射線によって誘発される変異シグネチャーを明らかにすることを目的としている。我々は、放射線被ばく後に生き残ったマウス長期造血幹細胞に生じた体細胞変異を、全ゲノム解析によって包括的に解析する実験系を確立し、放射線により特異的に誘発される変異シグネチャーを同定した（Matsuda et al, PNAS, 2023）。本研究ではこの実験系を基盤とし、放射線特異的変異シグネチャーの誘発に関与すると考えられるDNA修復経路阻害剤を投与することで、マウス造血幹細胞における放射線誘発変異の全ゲノム解析を行う。また、阻害剤が発がんに与える影響を観察し、放射線発がんの初期過程における分子メカニズムの解明を目指す。
2024年度は、本研究の遂行に必要な各種実験条件の検討を行った。2種類の薬剤について投与条件を確立し、単独および併用での投与に加えてX線による全身照射を実施した。マウスの大腿骨から骨髄を採取し、セルソーターにより単一の長期造血幹細胞を分離した後、in vitroで培養して単一細胞由来のクローン細胞集団を各マウスにつき10個以上得てDNAを抽出した。各条件につき4匹のマウスを用いて同様の操作を行い、DNAサンプルを収集した。また、一部のサンプルについてはすでに全ゲノムシーケンスを実施した。2025年度には、残りのサンプルの全ゲノムシーケンスおよび解析を行い、DNA修復経路阻害剤の投与によって変化する放射線誘発変異の特徴を明らかにする予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
先行研究を基に薬剤投与条件を適切に設定した結果、実験は概ね順調に進行し、予定通りにサンプルを収集することができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
2025年度には、残りのサンプルについて全ゲノムシーケンスおよび解析を実施し、DNA修復経路阻害剤の投与によって変化する放射線誘発変異の特徴を明らかにする予定である。併せて、各DNA修復経路阻害剤の投与が発がん発生率に与える影響についても検討を進める。
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