| Project/Area Number |
24K19393
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 55020:Digestive surgery-related
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
藤本 崇聡 九州大学, 医学研究院, 助教 (90891193)
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| Project Period (FY) |
2024-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2025: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
Fiscal Year 2024: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
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| Keywords | 胃癌 / インターフェロンγ / scRNA-seq解析 / 腫瘍浸潤B細胞 / 腫瘍関連好中球 / IFNγ / 癌腫瘍免疫微小環境 |
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| Outline of Research at the Start |
癌免疫におけるインターフェロンγ（IFNγ）は長期間曝露により免疫細胞疲弊化を引き起こす。好中球はIFNγ刺激などで抗原提示能を獲得することが報告されているが、腫瘍浸潤B細胞(TIL-B)との相互作用の解明については不十分である。本研究では胃癌におけるIFNγの応答性を主軸とした腫瘍関連好中球と TIL-Bのクロストークの未知の機構の解明を目的とし、scRNA- seq解析を用いて、好中球の機能別にサブタイプの解析し、相互作用に関わる分子を検討する。次に、関連が示唆された分子をターゲットとして多重免疫組織学染色を行い免疫細胞の空間的局在の評価と局在に応じた機能の解明を行う。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、免疫チェックポイント阻害薬に対する治療抵抗性が依然として課題である胃癌において、腫瘍免疫微小環境（TIME）の深層解析を通じて新たな免疫制御機構を明らかにし、個別化治療戦略の開発につなげることを目的とした。近年、インターフェロンγ（IFNγ）の腫瘍免疫における再評価が進むとともに、好中球や腫瘍浸潤B細胞（TIL-B）といった細胞の機能的役割にも注目が集まっている。我々はこれまでにがん微小環境における腫瘍浸潤B細胞（TIL-B）の腫瘍免疫への関与をClin Transl Med誌に報告しており、腫瘍関連好中球との相互作用の可能性も示唆する知見を得ている。本研究では、IFNγ発現応答パターンを切り口に、CD8+ T細胞浸潤に基づく胃癌患者157例をLOW、MID、HIGH群に分類し、34例についてscRNA-seq解析を行った。その結果、HIGH群ではCD8+ T細胞の活性化マーカーの低下、CTLA4高発現Tregの増加、免疫抑制的なMDSCの増加、cDC1の抗原提示能の低下が認められ、全体として免疫抑制的TIMEの形成が確認された。また、ケモカインCCL5の高発現により、低活性なCD8+ T細胞が腫瘍局所に集積していることが示唆された。今後は空間トランスクリプトーム解析（Visium、Xenium）により、好中球とTIL-Bの相互作用を空間的に評価し、機能的意義を検証する予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
CD8+ T細胞浸潤に基づき胃癌患者157例をLOW、MID、HIGH群に分類し、34例に対してscRNA-seq解析を実施した。付随して、IFNγ発現応答パターンを分析し、LOW、MID、HIGH群ではIFNγ発現が段階的に高いことがわかった。HIGH群では、CD8+ T細胞の活性低下、CTLA4高発現Tregや免疫抑制的MDSCの増加、cDC1の抗原提示能の低下がみられ、全体として抑制的な免疫環境が形成されていた。上記結果より②と判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
シングルセルRNA解析により、CD8TILの浸潤度とインターフェロンγの関係性を解析し、各種免疫細胞における応答性を特定することができた。今後は空間トランスクリプトーム解析（Visium、Xenium）により、好中球とTIL-Bの相互作用を空間的に評価し、標的分子に対するRNA干渉およびin vitro・in vivo解析を通じてその機能的意義を検証する予定である。
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