| Project/Area Number |
24K19671
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 56030:Urology-related
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| Research Institution | University of Miyazaki |
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Principal Investigator |
藤井 将人 宮崎大学, 医学部, 助教 (10794373)
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| Project Period (FY) |
2024-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Discontinued (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000)
Fiscal Year 2026: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2024: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
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| Keywords | MET阻害薬 / HGF活性化阻害薬 / 生体発光イメージング / 転移性腎細胞癌 / 肺転移モデル / 肝転移モデル / 脳移植モデル / HGF活性化阻害 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究は、腎細胞癌株を用いて複数の臓器への転移モデルを作製し、転移巣ごとの新しい治療法を探求することを目的とする。その中で我々は腎細胞癌の進行に関わるMET受容体のリガンドである肝細胞増殖因子(HGF)が主に癌周囲組織によって産生され、臓器ごとにHGFとHGF活性化因子の発現量が異なることに着目した。HGFとHGF活性化酵素の発現が多い臓器ではHGF活性化阻害が重要となる可能性を考え、複数の臓器転移モデルマウスにMET阻害薬及びHGF活性化阻害薬を投与し、治療効果を比較検証する。さらに転移巣ごとに腎細胞癌と周囲組織の発現分子を解析して、それらを標的とした新しい治療法やバイオマーカーを探索する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
MET阻害薬として選択的MET阻害薬であるCapmatinib、HGF活性化阻害薬としてSRI-31215を使用した。ヒト腎癌細胞株である786-OとCaki-1、マウス腎癌細胞株であるRencaに対して、proHGF存在下でCapmatinibおよびSRI-31215を投与し、western blottingを行ったところ、それぞれの細胞でCapmatinibによってMETのリン酸化が阻害され、SRI-31215併用によってMETリン酸化阻害の増強することを確認した。また、proliferation assayおよびwound-healing assayでCapmatinibおよびSRI-31215による細胞増殖および遊走阻害効果を検証し、western blottingの結果と同様に、Capmatinibによる細胞増殖および遊走阻害効果をみとめ、proHGF存在下においてCapmatinibとSRI-31215の併用による増殖及び遊走阻害効果の増強を認めた。Rencaに赤色高発光ルシフェラーゼであるAkalucを遺伝子導入したRenca-Akaluc細胞を作成し、Akalucの基質であるAkalumineの存在下に発光することを確認した。Renca-Akaluc細胞をヌードマウスの左心室に注射し、生物発光イメージング装置で経過観察したところ、約10日で脳内に発光を認め、脳転移が形成されていることが確認された。同マウスモデルを用いて腎癌脳転移に対するCapmatinibおよびSRI-31215の効果を検証した。control群、Capmatinib単独群、Capmatinib+SRI-31215を群に分けてAkalumineを腹腔内投与し、生物発光イメージングで経過をみたが、Capmatinib群およびCapmatinib+SRI-31215群で脳転移の増殖が抑えられる傾向は認めたものの、有意な脳転移の抑制は認めなかった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
MET阻害剤、HGF活性化阻害併用療法の有用性が確認できたが、Renca細胞を用いたVivo実験においては有意な脳転移抑制は認めなかった。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後、Renca細胞を用いた肝転移モデルおよび肺転移モデルでも同様の投薬実験を行う予定である。
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