| Project/Area Number |
24K21087
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 90110:Biomedical engineering-related
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
新居 輝樹 九州大学, 工学研究院, 助教 (90908419)
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| Project Period (FY) |
2024-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2025: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
Fiscal Year 2024: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
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| Keywords | がん治療 / マクロファージ / 酵素 / プロドラッグ / 抗がん剤 / 基質 / 細胞医薬 / ドラッグデリバリーシステム |
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| Outline of Research at the Start |
極めて毒性の強い化合物を抗がん剤として腫瘍でのみ作用させる技術があれば、大きな副作用なく劇的な抗腫瘍効果が見込める。そこで本研究では、プロドラッグ（抗がん剤に基質を修飾して不活性化）を腫瘍特異的に活性化させる遺伝子改変マクロファージを作製する。この遺伝子改変マクロファージを静脈内投与すると、①腫瘍に積極的に集積し、②腫瘍特異的に作動する独自のプロモーターにより酵素が細胞膜上に発現する。この酵素が周囲のプロドラッグの基質を解離させることで、腫瘍特異的なプロドラッグの活性化を実現する。本研究は、極めて毒性の強い抗がん剤を安全に投与できる基盤技術となる。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、極めて毒性の強い化合物を抗がん剤として腫瘍でのみ作用させる技術の構築を目的としている。本研究で開発する技術は、極めて毒性の強い抗がん剤を「真に」腫瘍でのみ作用できるため、治療効果の最大化と副作用リスクの最小化が期待できる。これを達成するためには、プロドラッグ（抗がん剤に基質を修飾することで不活性化した合成化合物）と遺伝子改変マクロファージが必要となる。免疫細胞の一つであるマクロファージは、腫瘍へ積極的に集積したのちに、通常のM0型からM2型へ分極する性質があり、我々はそのM2型に分極することで駆動する「M2プロモーター」を開発している。この基盤技術を基に、プロドラッグを活性化させる酵素をM2プロモーターによって腫瘍特異的に発現させることで腫瘍特異的なプロドラッグの活性化が達成できる。本研究を効率よく遂行するため、①プロドラッグの合成と②遺伝子改変マクロファージの作製を設定した。今年度は研究項目①を実施した。
①プロドラッグの合成については、抗がん剤であるSN-38にラムノシド基質を修飾した。合成したプロドラッグは、用いたがん細胞の種類にかかわらず抗がん剤の毒性が優位に大幅に低減された。また、酵素であるα-ラムノシダーゼを添加することでその細胞毒性は抗がん剤単独のそれと同等に回復することも分かり、本研究に適するプロドラッグを合成できたことを明らかとした。このように本研究で用いるプロドラッグの準備は完了したと言える。次に②遺伝子改変マクロファージの作製については、M2プロモーター下流にα-ラムノシダーゼを細胞膜に発現できるようプラスミドDNAを作製してマウスマクロファージ細胞株に遺伝子導入した。現在はその安定発現株を取得して評価している段階にある。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の計画では、研究項目②も実施する予定であったが、実施できていない状況である。一方で、研究項目①は予定より進捗し、確立しつつある。したがって、研究はおおむね順調に進展していると考える。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後の研究で重要となってくるのは、研究項目②を早期に達成し、①および②をいち早く融合できるかという点である。なるべく早い段階で融合を試みることで、効率的な研究遂行が可能となると考えている。
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