| Project/Area Number |
24K21251
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Pioneering)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 37:Biomolecular chemistry and related fields
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
片山 佳樹 九州大学, 工学研究院, 教授 (70284528)
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| Project Period (FY) |
2024-06-28 – 2027-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥23,400,000 (Direct Cost: ¥18,000,000、Indirect Cost: ¥5,400,000)
Fiscal Year 2026: ¥7,150,000 (Direct Cost: ¥5,500,000、Indirect Cost: ¥1,650,000)
Fiscal Year 2025: ¥7,800,000 (Direct Cost: ¥6,000,000、Indirect Cost: ¥1,800,000)
Fiscal Year 2024: ¥8,450,000 (Direct Cost: ¥6,500,000、Indirect Cost: ¥1,950,000)
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| Keywords | がん免疫療法 / 固形がん / マクロファージ / 細胞療法 / 免疫チェックポイント / 免疫制御 / がん治療 / 免疫 / 遺伝子組み換え / 炎症 |
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| Outline of Research at the Start |
固形腫瘍に対して急性炎症を引き起こし、腫瘍組織の免疫不全環境を破壊、ホスト免疫細胞の浸潤を促進できる新規がん治療概念を創成する。そのために、がんに集積後M2型に分極した際に炎症性サイトカインを放出する組み替えマクロファージ（MacTrigger）を開発する。そのために、ヒト型MacTrigger開発におけるプロモータの最適化とヒト化免疫マウスでの効果を実証、抗体医薬との併用による適用拡大を検討する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、免疫不全環境にある固形がんに集積して急性炎症を惹起する組み換えマクロファージ(MacTrigger)を開発し、ホストの免疫によってがんを治療可能な新しいがん治療概念を創生することを目的としている。
初年度は、これまでに開発したマウス由来のMacTriggerを用いて、固形がん組織に集積後の免疫状態の変化を詳細に解析し、MacTriggerが最初に好中球を誘引し、以後の炎症が主として好中球により維持されること、これにより免疫寛容状態から完全に急性炎症状態に変化していることを明らかにした。また、MacTriggerが薬剤耐性がんに対しても延慶を受けることなく有効であることも証明した。
さらに、MavTriggerによりがん細胞側に現れる変化や、浸潤するT 細胞の状態を解析したところ、PD-L1およびPD-1の発現が亢進することを見出し、それを利用して、免疫チャックポイント阻害剤との併用両方も検討したところ、シナジー効果を発揮して治療効果を増強できることも見出した。一方、MacTriggerの体内分布、および副作用の有無を検討し、MacTriggerが腫瘍以外にも肝臓および脾臓にも集積すること、一方で、これら正常臓器ではM2型への分極は見られず、副作用も観察されないことを明らかにした。
ヒト型MacTriggerの開発においては、再度、ヒトマクロファージのM2分極特異的なプロモータを広く探索し、候補を見出した。さらに、分極時の遺伝子発現量変化の評価から、CCL22とALOX15が有効であることを見出した。さらに、このプロモーターを組み込んだプラスミドを調整し、ヒトマクロファージおよび単球屁の導入を検討した。種々の導入法を検討した結果、エレクトロポーレーションが有望であることを見出した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
MacTriggerが固形がん組織で炎症を惹起する機序、およびその後の免疫状態の変化を時系列で詳細に解明できたことで、今後のMacTriggerの開発において、利用するサイトカインの選択や設計にも有用な情報が得られた。また、MacTriggerを用いるがん治療の適用範囲や治療法を広げることにも成功した。さらに、副作用の懸念も払拭することに成功した。
また、ヒト型のMacTriggerの開発でも、最も懸念していた遺伝子の導入条件がクリアできそうになったことは、今後の開発に大きな進展であった。以上の進捗状況により、当初の計画以上に進展したと評価した。
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| Strategy for Future Research Activity |
MacTriggerの作用機序が明らかになったことで、今後は、さあらに適用できるがん種の拡大、実際の治療法に対する臨床医との共同研究を進めていく。また、ヒト型のMacTriggerの開発に注力し、ヒトマクロファージのリソースの選択と開発手法の確立を急ぐ。現在、京都大学iPS研究所と共同で、iPS細胞を用いる調製法の検討を開始しており、また、ヒトの末梢血からの単球を用いる調製法も進めており、これらの手法を種々の条件を最適化しつつ進めていく。また、ヒト免疫系を有するマウスによる効果の検証も計画する。
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