Development of inhibitors for the toxic oligomer formation based on the binding mode of amyloid beta and ganglioside

• Project/Area Number: 24K21836
• Research Category: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Medium-sized Section 38:Agricultural chemistry and related fields
• Research Institution: Doshisha University
• Principal Investigator: 入江 一浩 同志社大学, 研究開発推進機構, 嘱託研究員 (00168535)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 中川 優 名古屋大学, 生命農学研究科, 准教授 (90452284)
• Project Period (FY): 2024-06-28 – 2027-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000); Fiscal Year 2026: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2025: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
• Keywords: amyloid beta / Alzheimer's disease / ganglioside / aggregation / toxic conformation

Outline of Research at the Start

アルツハイマー病の発症に関わるアミロイドβタンパク質（Aβ）は凝集により神経細胞毒性を示す．その凝集過程において細胞膜上のガングリオシド（GM）が重要な役割を果たしているが，Aβとの結合様式については，両者が柔軟な分子であるためNMR法やX線結晶回折法が適用できず不明な点が多い．そこで，Aβと結合するGMオリゴ糖の最小単位を特定し，分子内SS結合により毒性配座に固定したSS-Aβ42との共結晶を作成する．X線結晶構造解析により得られた結果に基づき，GMオリゴ糖とカテコールとのハイブリッド分子を設計し，AβとGMとの結合とAβの凝集を同時に阻害する新規創薬シードの開発を目指す．