新規ChREBP阻害薬の標的遺伝子に対するPerturbシークエンスを用いたNAFLDの病態制御

• Project/Area Number: 24K22264
• Research Category: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Medium-sized Section 59:Sports sciences, physical education, health sciences, and related fields
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 菅原 明 東北大学, 医学系研究科, 教授 (90270834)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 岩渕 好治 東北大学, 薬学研究科, 教授 (20211766) ; 横山 敦 東北大学, 医学系研究科, 准教授 (20572332) ; 井上 淳 東北大学, 大学病院, 講師 (60455821) ; 岡本 好司 東北大学, 大学病院, 講師 (80572247)
• Project Period (FY): 2024-06-28 – 2026-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000); Fiscal Year 2025: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000); Fiscal Year 2024: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
• Keywords: NAFLD / NASH / ChREBP / 肝細胞 / 肝星細胞

Outline of Research at the Start

現在、NAFL・NASHに対する有効な治療薬は存在しない。我々が同定したChREBP活性化阻害薬D-532をdb/dbマウスに投与したところ、肝への脂肪蓄積が著明に抑制されたことから、同薬がNAFLDの新規治療薬たりうる可能性が示唆された。本研究ではMC4R-KOマウスを用いてD-532の有効性を確認し、マウス肝のRNAシークエンスによりNAFL・NASHで特異的に変動する遺伝子群を明らかにした後に、それらに対するD-532の効果を検討する。さらに肝細胞・肝星細胞の共培養系を用いて、NAFLDの発症・増悪に関与する肝細胞内のD-532標的遺伝子をPerturbシークエンス解析にて明らかにする。