腫瘍関連線維芽細胞の脂質代謝に着目した腫瘍免疫制御のメカニズムの解明

• Project/Area Number: 24K23490
• Research Category: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: 0905:Surgery of the organs maintaining homeostasis and related fields
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 石川 大地 徳島大学, 病院, 助教 (70633882)
• Project Period (FY): 2024-07-31 – 2026-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥2,730,000 (Direct Cost: ¥2,100,000、Indirect Cost: ¥630,000); Fiscal Year 2025: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
• Keywords: 腫瘍微小環境 / 脂質代謝 / 癌関連線維芽細胞 / 消化器癌 / 腫瘍関連線維芽細胞 / CAF

Outline of Research at the Start

近年、腫瘍関連線維芽細胞（CAF）は腫瘍微小環境において、癌の浸潤・転移に関与することが知られるようになり、癌研究の中心は癌細胞からCAFなどの腫瘍微小環境構成細胞にシフトしてきている。CAFをtherapeutic targetとした新規治療法の開発が近年進められているが臨床応用にいたっていない。研究代表者はこれまでにCAFの糖代謝を制御することで、metabolic couplingを阻害し、腫瘍悪性度を低下させることを報告してきた。今回、CAFの脂質代謝を制御することで腫瘍免疫制御すると着想し、CAFの脂質代謝をtherapeutic targetとした新規治療法の開発を目的とし、本研究計画を立案した。

Outline of Annual Research Achievements

各種データベースから消化器癌における脂質代謝関連分子の発現と予後を解析し、ターゲットとなる物質を同定した。当科で手術を行った消化器癌を対象とし、腫瘍微小環境を構成する癌関連線維芽細胞（CAF）や, 腫瘍関連マクロファージ（TAM）や脂質代謝関連物質の発現について免疫染色を用いて評価した。In vitroにおいて各種消化器癌のセルラインを用いて、CAFを樹立した。樹立したCAFでのαSMAやIL6発現などを確認している。さらに脂質代謝酵素や各種関連物質の発現を評価している。現在、CAFの脂質代謝を阻害することで、癌細胞のmalignant behaviorにどのような変化が生じるかについて分子生物学的に検討し、CAFの脂質代謝をtherapeutic targetとした新規治療法の開発を進めている。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

実験計画書では主に下記3項目について実験を行う予定としていた。①癌細胞とCAFの共培養下における脂質代謝制御と腫瘍免疫の研究　②In VivoにおけるCAFの脂質代謝制御と腫瘍免疫の研究　③臨床検体を用いた検討。
In vitroの実験系については、各種データベースから消化器癌における脂質代謝関連分子の発現と予後を解析し、ターゲットとなる物質を同定した。その上で、各種消化器癌のセルラインを用いて、CAFを樹立した。樹立したCAFでのαSMAやIL6発現などを確認している。さらに脂質代謝酵素や各種関連物質の発現を評価している。現在、CAFの脂質代謝を阻害することで、癌細胞のmalignant behaviorにどのような変化が生じるかについて分子生物学的に検討しており、順調にすすんでいる。
In vivoの実験についてはvitroの実験が進んだ段階での開始を予定しており、当初より2年目に実施する予定としていた。今年度、実験を進める予定である。
臨床検体を用いた検討については、腫瘍微小環境を構成するCAFや, TAMや脂質代謝関連物質の発現を免疫染色を用いて評価した。またTCGAなどの各種データベースにより、脂質代謝関連のkey moleculeを同定し免疫染色で評価を行っている。

Strategy for Future Research Activity

現在、CAFの脂質代謝を阻害することで、癌細胞のmalignant behaviorにどのような変化が生じるかについて分子生物学的に検討している最中であり、実験を進めていく。
In vivoの実験についてはvitroの実験が進んだ段階での開始を予定しており、当初より2年目に実施する予定としていた。今年度、実験を進める予定である。
臨床検体を用いた検討については、腫瘍微小環境を構成するCAFや, TAM、脂質代謝関連物質の発現を免疫染色を用いて評価している。またTCGAなどの各種データベースにより、脂質代謝関連のkey moleculeを同定し免疫染色で評価を行っている。
化学療法、免疫療法の変化に遅れることなく、CAFを中心とした腫瘍微小環境を介した抗腫瘍免疫のメカニズム解明、新規治療法に関する研究を行っていく必要がある。CAFの脂質代謝および腫瘍免疫に注目して抗腫瘍効果を遺伝子とタンパクレベル、サイトカインから目指し、治療抵抗性の問題を克服し、そのメカニズムを解明していく予定である。上記実験結果がまとまり次第、論文作成を進めていく。