Study for establishing a chemical risk evaluation method on brain development utilizing neurogenesis-related parameters

• Project/Area Number: 25292170
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Partial Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Veterinary medical science
• Research Institution: Tokyo University of Agriculture and Technology
• Principal Investigator: SHIBUTANI MAKOTO 東京農工大学, (連合)農学研究科(研究院), 教授 (20311392)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): YOSHIDA Toshinori 東京農工大学, 大学院農学研究院, 准教授 (80726456) ; SUZUKI Kazuhiko 東京農工大学, 大学院農学研究院, 准教授 (00366626)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2015)
• Budget Amount: ¥13,650,000 (Direct Cost: ¥10,500,000、Indirect Cost: ¥3,150,000); Fiscal Year 2015: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000); Fiscal Year 2014: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000); Fiscal Year 2013: ¥6,110,000 (Direct Cost: ¥4,700,000、Indirect Cost: ¥1,410,000)
• Keywords: 発達神経毒性 / ニューロン新生 / 海馬歯状回 / 毒性評価法 / メチル化変動

Outline of Final Research Achievements

To construct an efficient evaluation system of developmental neurotoxicity applicable for small-scale screening, disruption mechanism and toxicity target of model compounds in the hippocampal neurogenesis were elucidated using rats. The similarity in the effect was confirmed in mice, and one interneuron gene revealing a sustained promoter region hypermethylation was identified with the compound showing irreversible effects by global genomic methylation analysis, while the compound showing reversible effects revealed one interneuron gene hypermethylated transiently. Moreover, hypermethylation of an interneuron gene identified by developmental exposure was lacked after adult-stage exposure. Conversely, a morphogenesis-related gene showing irreversible hypermethylation in mice also revealed irreversible in rats. Thus, incorporation of molecular markers for irreversibility based on genomic hypermethylation was found to be effective for evaluation of developmental neurotoxicity.

Research Products

• [Journal Article] Maternal exposure to hexachlorophene targets intermediate-stage progenitor cells in the hippocampal neurogenesis involving myelin vacuolation of cholinergic and glutamatergic inputs in mice. (2016)
  • Author(s): Kato, M., Abe, H., Itahashi, M., Kikuchihara, Y., Kimura, M., Mizukami, S., Yoshida, T., Shibutani, M.
  • Journal Title: J. Appl. Toxicol. Volume: 36 Issue: 2 Pages: 211-222
  • DOI: 10.1002/jat.3162
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Maternal exposure to 3,3’-iminodipropionitrile targets late-stage differentiation of hippocampal granule cell lineages to affect brain-derived neurotrophic factor signaling and interneuron subpopulations in rat offspring. (2015)
  • Author(s): Itahashi, M., Abe, H., Tanaka, T., Mizukami, S., Kikuchihara, Y., Yoshida, T., Shibutani, M.
  • Journal Title: J. Appl. Toxicol. Volume: 35 Issue: 8 Pages: 884-894
  • DOI: 10.1002/jat.3086
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Maternal exposure to hexachlorophene targets intermediate-stage progenitor cells in the hippocampal neurogenesis involving myelin vacuolation of cholinergic and glutamatergic inputs in mice. (2015)
  • Author(s): Kato, M., Abe, H., Itahashi, M., Kikuchihara, Y., Kimura, M., Mizukami, S., Yoshida, T., Shibutani. M.
  • Journal Title: Journal of Applied Toxicology Volume: 印刷中
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Relationship between brain accumulation of manganese and aberration of hippocampal adult neurogenesis after oral exposure to manganese chloride in mice. (2015)
  • Author(s): Kikuchihara, Y., Abe, H., Tanaka, T., Kato, M., Wang, L., Ikarashi, Y., Yoshida, T., Shibutani, M.
  • Journal Title: Toxicology Volume: 331 Pages: 24-34
  • DOI: 10.1016/j.tox.2015.02.005
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Hippocampal Neurogenesis as a Critical Target of Neurotoxicants Contained in Foods (2015)
  • Author(s): Shibutani, M.
  • Journal Title: Food Safety Volume: 3 Issue: 1 Pages: 1-15
  • DOI: 10.14252/foodsafetyfscj.2014038
  • NAID: 130005064504
  • ISSN: 2187-8404
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Developmental hypothyroidism abolishes bilateral differences in sonic hedgehog gene control in the rat hippocampal dentate gyrus. (2015)
  • Author(s): Tanaka, T., Wang, L., Kimura, M., Abe, H., Mizukami, S., Yoshida, T., Shibutani, M.
  • Journal Title: Toxicological Sciences Volume: 144 Issue: 1 Pages: 128-137
  • DOI: 10.1093/toxsci/kfu266
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Maternal exposure to hexachlorophene targets intermediate-stage progenitor cells of the hippocampal neurogenesis in rat offspring via dysfunction of cholinergic inputs by myelin vacuolation. (2015)
  • Author(s): Itahashi, M., Abe, H., Tanaka, T., Mizukami, S., Kimura, M., Yoshida, T., Shibutani, M.
  • Journal Title: Toxicology Volume: 328 Pages: 123-134
  • DOI: 10.1016/j.tox.2014.12.009
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Maternal single injection of N-methyl-N-nitrosourea to cause microcephaly in offspring induces transient aberration of hippocampal neurogenesis in mice. (2014)
  • Author(s): Takimoto, N., Liyun, W., Itahashi, M., Ogawa, T., Segawa, R., Hara, S., Murakami, T., Suzuki, K., Shibutani, M.
  • Journal Title: Toxicol. Lett. Volume: 226 Issue: 1 Pages: 20-27
  • DOI: 10.1016/j.toxlet.2014.01.014
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] N-Methyl-N-nitrosourea during late gestation results in concomitant but reversible progenitor cell reduction and delayed neurogenesis in the hippocampus of rats. (2014)
  • Author(s): Itahashi M, Wang L, Shiraki A, Abe H, Tanaka T, Murakami T, Yoshida T, Shibutani M.
  • Journal Title: Toxicology letters Volume: 226 Issue: 3 Pages: 2855-293
  • DOI: 10.1016/j.toxlet.2014.02.018
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 軸索遠位端傷害物質グリシドールのマウスへの発達期曝露による海馬歯状回におけるニューロン新生への影響 (2016)
  • Author(s): 河嶋 将司、村山 宗理、長谷川 也須子、渡邉 洋祐、水上 さやか、吉田 敏則、渋谷 淳
  • Organizer: 第43回日本毒性学会学術年会
  • Place of Presentation: 名古屋ｳｲﾝｸあいち・愛知産業労働ｾﾝﾀｰ
  • Year and Date: 2016-06-29
• [Presentation] イミノジプロピオニトリル発達期暴露によるマウス海馬歯状回ニューロン新生に対する晩発影響とエピジェネティクス毒性 (2016)
  • Author(s): 田中 猛、長谷川 也須子、渡邉 洋祐、板橋 恵、吉田敏則、渋谷 淳
  • Organizer: 第32回日本毒性病理学会学術集会
  • Place of Presentation: ｻﾝﾎﾟｰﾄﾎｰﾙ高松・香川国際会議場展示場
  • Year and Date: 2016-01-28
• [Presentation] 酢酸鉛の発達期暴露によるマウス海馬歯状回のニューロン新生に対する影響 (2016)
  • Author(s): 長谷川 也須子、田中 猛、渡邉 洋祐、白木 彩子、吉田 敏則、渋谷 淳
  • Organizer: 第32回日本毒性病理学会学術集会
  • Place of Presentation: ｻﾝﾎﾟｰﾄﾎｰﾙ高松・香川国際会議場展示場
  • Year and Date: 2016-01-28
• [Presentation] Late effect of developmental exposure to 3,3’-iminodipropionitrile on neurogenesis in the hippocampal dentate gyrus in mice (2015)
  • Author(s): Yousuke Watanabe, Yasuko Hasegawa-Baba, Takeshi Tanaka, Ayako Shiraki, Megu Itahashi, Liyun Wang, Hajime Abe, Toshinori Yoshida, Makoto Shibutani
  • Organizer: 13th European Congress of Toxicologic Pathology in collaboration with the British Society of Toxicological Pathology
  • Place of Presentation: ギルフォード、イギリス
  • Year and Date: 2015-09-22
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] イミノジプロピオニトリル発達期暴露によるマウス海馬歯状回のニューロン新生に対する晩発影響 (2015)
  • Author(s): 長谷川 也須子、渡邉 洋祐、田中 猛、白木 彩子、板橋 恵、Liyun Wang、阿部 一、吉田 敏則、渋谷 淳
  • Organizer: 第158回日本獣医学会学術集会
  • Place of Presentation: 北里大学十和田キャンパス
  • Year and Date: 2015-09-07
• [Presentation] イミノジプロピオニトリルのマウスへの発達期暴露による海馬歯状回における離乳時および成熟時ニューロン新生に対する影響 (2015)
  • Author(s): 板橋 恵、田中 猛、白木 彩子、阿部 一、木村 真之、水上さやか、渡邉 洋祐、寒川 祐見、吉田 智則、渋谷 淳
  • Organizer: 第42回日本毒性学会学術年会
  • Place of Presentation: 石川県立音楽堂・金沢市ｱｰﾄﾎｰﾙ･ﾎﾃﾙ日航金沢
  • Year and Date: 2015-06-29
• [Presentation] メチルニトロソ尿素 (MNU)の発達期暴露によるマウス海馬歯状回におけるニューロン新生への影響 (2015)
  • Author(s): 白木彩子、阿部 一、田中 猛、渡邉 洋祐、板橋 恵、水上さやか、木村真之、寒川 祐見、吉田 智則、渋谷 淳
  • Organizer: 第42回日本毒性学会学術年会
  • Place of Presentation: 石川県立音楽堂・金沢市ｱｰﾄﾎｰﾙ･ﾎﾃﾙ日航金沢
  • Year and Date: 2015-06-29
• [Presentation] 28日間反復投与毒性試験の枠組みでのマンガン投与による海馬歯状回ニューロン新生傷害の検討 (2014)
  • Author(s): 菊地原陽、加藤瑞穂、阿部 一、白木彩子、木村真之、田中 猛、板橋 恵、村上智亮、吉田敏則、渋谷 淳
  • Organizer: 第157回日本獣医学会学術集会
  • Place of Presentation: 北海道大学高等教育推進機構（北海道札幌市）
  • Year and Date: 2014-09-09 – 2014-09-12
• [Presentation] 脱髄誘発物質ヘキサクロロフェンのマウスへの発達期暴露による離乳時の海馬ニューロン新生に対する影響 (2014)
  • Author(s): 加藤瑞穂、阿部 一、板橋 恵、白木彩子、田中 猛、菊地原 陽、木村真之、水上さやか、村上智亮、吉田敏則、渋谷 淳
  • Organizer: 第157回日本獣医学会学術集会
  • Place of Presentation: 北海道大学高等教育推進機構（北海道札幌市）
  • Year and Date: 2014-09-09 – 2014-09-12
• [Presentation] ニューロン新生障害を標的とした脳発達エピジェネティック毒性．シンポジウム17：「発生・発達毒性におけるエピジェネティクス研究の新展開」 (2014)
  • Author(s): 渋谷 淳、Wang Liyun
  • Organizer: 第41回日本毒性学会学術年会
  • Place of Presentation: 神戸ｺﾝﾍﾞﾝｼｮﾝｾﾝﾀｰ（兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2014-07-02 – 2014-07-04
  • Invited
• [Presentation] 脱髄誘発物質ヘキサクロロフェンの発達期暴露によるラット海馬歯状回における離乳時ニューロン新生に対する影響 (2014)
  • Author(s): 板橋 恵、Wang Liyun、阿部 一、田中 猛、白木彩子、村上智亮、吉田敏則、渋谷 淳
  • Organizer: 第41回日本毒性学会学術年会
  • Place of Presentation: 神戸コンベンションセンター（兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2014-07-02 – 2014-07-04
• [Presentation] イミノジプロピオニトリルのラットへの発達期暴露による海馬歯状回における離乳時ニューロン新生に対する影響 (2014)
  • Author(s): 板橋 恵、Wang Liyun、白木彩子、阿部 一、田中 猛、鈴木和彦、吉田敏則、渋谷 淳
  • Organizer: 第30回日本毒性病理学会学術集会
  • Place of Presentation: 徳島県郷土文化会館（徳島県）
• [Presentation] イミノジプロピオニトリル発達期暴露によるマウス海馬歯状回の神経発生に及ぼす影響 (2014)
  • Author(s): Wang Liyun、白木彩子、板橋 恵、阿部 一、村上智亮、鈴木和彦、吉田敏則、渋谷 淳
  • Organizer: 第30回日本毒性病理学会学術集会
  • Place of Presentation: 徳島県郷土文化会館（徳島県）
• [Presentation] 母動物へのmethylnitrosourea単回腹腔内投与によるマウス児動物海馬歯状回のニューロン新生に対する影響 (2013)
  • Author(s): 滝本憲史、小川峻志、勢川理紗、原慎太郎、Wang Liyun、板橋 恵、白木 彩子、赤根弘敏、鈴木和彦、渋谷 淳
  • Organizer: 第40回日本毒性学会学術集会
  • Place of Presentation: 幕張メッセ（千葉県）
• [Presentation] ラット海馬歯状回でのニューロン新生開始時期である胎齢後期でのメチルニトロソ尿素（MNU）の短期間投与による離乳時ニューロン新生への影響 (2013)
  • Author(s): 板橋 恵、赤根弘敏、Wang Liyun、白木 彩子、滝本 憲史、渋谷 淳
  • Organizer: 第40回日本毒性学会学術集会
  • Place of Presentation: 幕張メッセ（千葉県）
• [Remarks] 渋谷 淳 - 研究者プロフィール - 東京農工大学
• [Remarks] 渋谷 淳 - 研究者プロフィール - 東京農工大学