Development of New Tools for In Vivo Molecular Imaging Based on a Multiple-resonance NMR Technology

• Project/Area Number: 25350977
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Chemical biology
• Research Institution: The University of Tokushima (2014-2015); Kyoto University (2013)
• Principal Investigator: Yamada Hisatsugu 徳島大学, ソシオテクノサイエンス研究部, 講師 (80512764)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2015)
• Budget Amount: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000); Fiscal Year 2015: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2014: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000); Fiscal Year 2013: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: 多重共鳴NMR / MRI / ポリマーナノプローブ / 分子イメージング / EPR効果 / 分子プローブ / がんイメージング / MRイメージング / 高分子ナノプローブ

Outline of Final Research Achievements

In this research, we developed multiple-resonance MRI in combination with the double- or triple-resonance preparation and the fast spin-echo method. Ex vivo and in vivo studies revealed that (1) a phosphorylcholine polymer enriched with 13C/15N at the methyl groups accumulates in the tumor highly selectively and efficiently, (2) the tumor can thus be clearly in vivo imaged, and (3) the competition between renal excretion and tumor accumulation is size-controlled. The observed size dependence suggests that the efficient tumor-targeting of the present probe is stimulated primarily by the EPR (Enhanced Permeability and Retention) effect. (4) We also revealed that a conjugate of 13C-PMPC with an scFv-fragment of Herceptin (as an active tumor targeter) can selectively image less EPR-susceptible Her2(+) tumor in mice.

Research Products

• [Journal Article] 13C/15N-Enriched L-Dopa as a Triple-Resonance NMR Probe to Monitor Neurotransmitter Dopamine in the Brain and Liver Extracts of Mice (2016)
  • Author(s): Yamada, H.; Kameda, T.; Kimura, Y.; Imai, H.; Matsuda, T.; Sando, S.; Toshimitsu, A.; Aoyama, Y.; Kondo, T.
  • Journal Title: ChemistryOpen Volume: 5
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Pharmacokinetics of chiral dendrimer-triamine-coordinated Gd-MRI contrast agents evaluated by in vivo MRI and estimated by in vitro QCM (2015)
  • Author(s): Miyake Y, Ishikawa S, Kimura Y, Son A, Imai H, Matsuda T, Yamada H, Toshimitsu A, Kondo T.
  • Journal Title: Sensors Volume: 15 Issue: 12 Pages: 31973-31986
  • DOI: 10.3390/s151229900
  • NAID: 120007141563
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Degalactosylated/Desialylated Bovine Colostrum Induces Macrophage Phagocytic Activity Independently of Inflammatory Cytokine Production (2015)
  • Author(s): Uto, Y.; Kawai, T.; Sasaki, T.; Hamada, K.; Yamada, H.; Kuchiike, D.; Kubo, K.; Inui, T.; Mette, M.; Tokunaga, K.; Hayakawa, A.; Go, A.; Oosaki, T.
  • Journal Title: Anticancer Res. Volume: 35 Pages: 4487-4492
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Magnetic resonance imaging of tumor with a self-traceable polymer conjugated with an antibody fragment (2015)
  • Author(s): Yamada H, Hasegawa Y, Suzuki Y, Imai H, Matsuda T, Kimura Y, Toshimitsu A, Aoyama Y, Kondo T.
  • Journal Title: Bioorg. Med. Chem. Lett. Volume: 25 Issue: 13 Pages: 2675-2678
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2015.04.072
  • NAID: 120005672621
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Magnetic resonance imaging of tumor with a self-traceable phosphorylcholine polymer (2015)
  • Author(s): Hisatsugu Yamada, Yoshinori Hasegawa, Hirohiko Imai, Yuki Takayama, Fuminori Sugihara, Tetsuya Matsuda, Hidehito Tochio, Masahiro Shirakawa, Shinsuke Sando, Yu Kimura, Akio Toshimitsu, Yasuhiro Aoyama and Teruyuki Kondo
  • Journal Title: Journal of the American Chemical Society Volume: 137 Issue: 2 Pages: 799-806
  • DOI: 10.1021/ja510479v
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Simple, Selective, and Practical Synthesis of 2-Substituted 4(3H)-Quinazolinones by Yb(OTf3)-Catalyzed Condensation of 2-Aminobenzamide with Carboxyamides (2015)
  • Author(s): Tsutomu Yoshimura, Yuanjun Di, Yu Kimura, Hisatsugu Yamada, Akio Toshimitsu and Teruyuki Kondo
  • Journal Title: Heterocycles Volume: 90 Pages: 857-865
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Novel Biocompatible Cobalt Oxide Nanoparticles for Use in Dual Photoacoustic and Magnetic Resonance Imaging (2014)
  • Author(s): Yu Kimura, Takuya Kurimoto, Hiro-aki Sugii, Akio Toshimitsu, Tetsuya Matsuda, Hirohiko Imai, Hisatsugu Yamada and Teruyuki Kondo
  • Journal Title: JSM Biotechnol. Bioeng. Volume: 2 Pages: 1043-1043
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Ruthenium Complexes with Hydrophobic Ligands that are Key Factors for Optical Imaging of Physiological Hypoxia (2013)
  • Author(s): Komatsu, H.; Yoshihara, K.; Yamada, H.; Kimura, Y.; Son, A.; Nishimoto, S.; Tanabe, K.
  • Journal Title: Chem. Eur. J Volume: 19 Issue: 6 Pages: 1971-1977
  • DOI: 10.1002/chem.201202809
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 腫瘍低酸素領域に集積するセラノスティクスを目指した13C/15N-ラベル化ホスホリルコリンプローブの合成と機能評価 (2016)
  • Author(s): 鈴木 祐貴・山田 久嗣・木村 祐・田邉 一仁・孫 安生・青山 安宏・近藤 輝幸
  • Organizer: 第96回日本化学会春季年会
  • Place of Presentation: 同志社大学京田辺キャンパス（京都府京田辺市）
  • Year and Date: 2016-03-24
• [Presentation] Development of a PARP-inhibiting boron tracedrug for neutron dynamic therapy (2015)
  • Author(s): Tada, R.; Yamada, H.; Nakata, E.; Masuda, K.; Morii, T.; Uto, Y.
  • Organizer: Pacifichem 2015
  • Place of Presentation: Honolulu, HI, USA
  • Year and Date: 2015-12-18
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Degalactosylated/desialylated human serum and bovine colostrum induces macrophage phagocytic activity (2015)
  • Author(s): Uto, Y.; Yamada, H.; Kuchiike, D.; Kubo, K.; Inui, T.; Mette, M.; Tokunaga, K.; Hayakawa, A.; Go, A.; Oosaki, T.
  • Organizer: Pacifichem 2015
  • Place of Presentation: Honolulu, HI, USA
  • Year and Date: 2015-12-18
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Probe-Targeted Magnetic Resonance Imaging of Tumor with A Self-Traceable 1H-13C Polymeric Nanoprobe (2015)
  • Author(s): Yamada, H.; Hasegawa, Y.; Kimura, Y.; Imai, H.; Matsuda, T.; Uto, Y.; Aoyama, Y.; Kondo, T.
  • Organizer: Pacifichem 2015
  • Place of Presentation: Honolulu, HI, USA
  • Year and Date: 2015-12-17
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] A New Theranostic Probe for Tumor Hypoxia Based on Triple-resonance NMR and Radio-sensitization (2015)
  • Author(s): Suzuki, Y.; Yamada, H.; Kimura, Y.; Son, A.; Tanabe, K.; Toshimitsu, A.; Aoyama, Y.; Kondo, T.
  • Organizer: Pacifichem 2015
  • Place of Presentation: Honolulu, HI, USA
  • Year and Date: 2015-12-17
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Biocompatible Phosphorylchline Polymer Probes for In Vivo Photoacoustic Imaging (2015)
  • Author(s): Matsumoto, N.; Yamada, H.; Kimura, Y.; Toshimitsu, A.; Aoyama, Y.; Kondo, T.
  • Organizer: Pacifichem 2015
  • Place of Presentation: Honolulu, HI, USA
  • Year and Date: 2015-12-17
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Magnetic resonance imaging of tumor with a self-traceable phosphorylcholine polymer (2015)
  • Author(s): Yamada, H.; Hasegawa, Y.; Imai, H.; Takayama, Y.; Sugihara, F.; Matsuda, T.; Tochio, H.; Shirakawa, M.; Sando, S.; Kimura, Y.; Toshimitsu, A.; Aoyama, Y.; Kondo, T.
  • Organizer: The 13th International Kyoto Conference on New Aspects of Organic Chemistry
  • Place of Presentation: Kyoto, Japan
  • Year and Date: 2015-11-11
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 腫瘍の光音響イメージングに向けた色素結合型ホスホリルコリンポリマープローブの開発 (2015)
  • Author(s): 松本 夏季, 山田 久嗣, 木村 祐, 年光 昭夫, 青山 安宏, 近藤 輝幸
  • Organizer: 第5回CSJ化学フェスタ
  • Place of Presentation: タワーホール船堀（東京都江戸川区）
  • Year and Date: 2015-10-14
• [Presentation] 近赤外色素を結合したホスホリルコリンポリマープローブによる腫瘍の光音響イメージング (2015)
  • Author(s): 松本 夏季, 山田 久嗣, 木村 祐, 年光 昭夫, 青山 安宏, 近藤 輝幸
  • Organizer: 第9回バイオ関連化学シンポジウム
  • Place of Presentation: 熊本大学工学部 黒髪南地区キャンパス（熊本県熊本市）
  • Year and Date: 2015-09-10
• [Presentation] がん低酸素領域に集積するセラノスティックスを目指した安定同位元素ラベル化ホスホリルコリンプローブの合成と機能評価 (2015)
  • Author(s): 鈴木 祐貴, 山田 久嗣, 木村 祐, 田邉 一仁, 孫 安生, 杤尾 豪人, 白川 昌宏, 年光 昭夫, 青山 安宏, 近藤 輝幸
  • Organizer: 第9回バイオ関連化学シンポジウム
  • Place of Presentation: 熊本大学工学部 黒髪南地区キャンパス（熊本県熊本市）
  • Year and Date: 2015-09-10
• [Presentation] In vivo 光音響イメージングに向けた生体適合性ホスホリルコリンポリマープローブの物性および体内動態評価 (2015)
  • Author(s): 松本 夏季・山田 久嗣・木村 祐・年光 昭夫・青山 安宏・近藤 輝幸
  • Organizer: 第10回日本分子イメージング学会学術集会
  • Place of Presentation: タワーホール船堀（東京都江戸川区）
  • Year and Date: 2015-05-20
• [Presentation] 三重共鳴 NMR を用いたがん低酸素モニタリング: 低酸素細胞を標的とする安定同位元素ラベル化ホスホリルコリンプローブの合成 (2015)
  • Author(s): 鈴木 祐貴, 山田 久嗣, 木村 祐, 田邉 一仁, 孫 安生, 杤尾 豪人, 白川 昌宏, 年光 昭夫, 青山 安宏, 近藤 輝幸
  • Organizer: 第95回日本化学会春季年会
  • Place of Presentation: 日本大学理工学部船橋キャンパス／薬学部（千葉県船橋市）
  • Year and Date: 2015-03-26 – 2015-03-29
• [Presentation] In Vivo 光音響イメージングのための生体適合性ホスホリルコリンポリマープローブの合成と機能評価 (2015)
  • Author(s): 松本 夏季・山田 久嗣・木村 祐・年光 昭夫・青山 安宏・近藤 輝幸
  • Organizer: 第95回日本化学会春季年会
  • Place of Presentation: 日本大学理工学部船橋キャンパス／薬学部（千葉県船橋市）
  • Year and Date: 2015-03-26 – 2015-03-29
• [Presentation] 安定同位元素を集積した高分子ナノプローブによるがんの分子標的 MR イメージング (2015)
  • Author(s): 山田 久嗣, 長谷川 嘉則, 木村 祐, 今井 宏彦, 松田 哲也, 杤尾 豪人, 白川 昌宏, 山東 信介, 青山 安宏, 年光昭夫, 近藤 輝幸、宇都 義浩
  • Organizer: 第17回癌治療増感研究シンポジウム
  • Place of Presentation: 奈良県文化会館（奈良県奈良市）
  • Year and Date: 2015-02-07
• [Presentation] 脳代謝過程の多重共鳴 NMR 解析に向けた安定同位元素ラベル化 L-Dopaプローブ (2014)
  • Author(s): 山田久嗣、亀田哲郎、木村 祐、杤尾豪人、白川昌宏、山東信介、青山安宏、年光昭夫、近藤輝幸
  • Organizer: 第８回バイオ関連化学シンポジウム
  • Place of Presentation: 岡山大学（岡山県岡山市）
  • Year and Date: 2014-09-11 – 2014-09-13
• [Presentation] 安定同位体集積化高分子プローブの開発と革新的分子標的磁気共鳴イメージングへの応用 (2014)
  • Author(s): 山田久嗣
  • Organizer: （公社）新化学技術推進協会 第3回新化学技術研究奨励賞 受賞講演
  • Place of Presentation: （公社）新化学技術推進協会会議室（東京都千代田区）
  • Year and Date: 2014-05-30
  • Invited
• [Presentation] 安定同位元素を集積したポリマーナノプローブによるがんの分子標的 MR イメージング (2014)
  • Author(s): 山田久嗣、長谷川嘉則、鈴木祐貴、木村 祐、今井宏彦、松田哲也、杤尾豪人、白川昌宏、山東信介、青山安宏、年光昭夫、近藤輝幸
  • Organizer: 第9回日本分子イメージング学会学術集会
  • Place of Presentation: 千里ライフサイエンスセンター（大阪府豊中市）
  • Year and Date: 2014-05-22 – 2014-05-23
• [Presentation] 安定同位元素を集積したポリマーナノプローブによるがんの分子標的 MR イメージング (2014)
  • Author(s): 山田久嗣、長谷川嘉則、鈴木祐貴、木村 祐、今井宏彦、松田哲也、杤尾豪人、白川昌宏、山東信介、青山安宏、年光昭夫、近藤輝幸
  • Organizer: 第9回日本分子イメージング学会学術集会
  • Place of Presentation: 千里ライフサイエンスセンター、豊中
• [Presentation] 生体適合性ホスホリルコリンポリマープローブを用いた生体磁気共鳴イメージング (2014)
  • Author(s): 長谷川嘉則、山田久嗣、木村 祐、今井宏彦、松田哲也、山東信介、年光昭夫、青山安宏、近藤輝幸
  • Organizer: 第94回日本化学会春季年会
  • Place of Presentation: 名古屋大学東山キャンパス、名古屋
• [Presentation] 安定同位元素ラベル化L-DOPAの合成と多重共鳴NMR法によるその代謝反応追跡 (2014)
  • Author(s): 亀田哲郎、山田久嗣、木村 祐、杤尾豪人、白川昌宏、山東信介、青山安宏、年光昭夫、近藤輝幸
  • Organizer: 第94回日本化学会春季年会
  • Place of Presentation: 名古屋大学東山キャンパス、名古屋
• [Presentation] 生体内代謝プローブとしての 13C/15N ラベル化 L-dopa の合成、および多重共鳴 NMR 法による機能解析 (2013)
  • Author(s): 亀田哲郎、山田久嗣、木村 祐、杤尾豪人、白川昌宏、山東信介、青山安宏、年光昭夫、近藤輝幸
  • Organizer: 第3回CSJ Festa
  • Place of Presentation: タワーホール船堀、東京
• [Presentation] 多重磁気共鳴イメージングのための安定同位元素集積化高分子プローブ (2013)
  • Author(s): 長谷川嘉則、山田久嗣、木村 祐、今井宏彦、松田哲也、杤尾豪人、白川昌宏、青山安宏、年光昭夫、近藤輝幸
  • Organizer: 第７回バイオ関連化学シンポジウム
  • Place of Presentation: 名古屋大学東山キャンパス、名古屋
• [Presentation] 分子標的 MR イメージングのための新手法 (2013)
  • Author(s): 長谷川嘉則、山田久嗣、木村 祐、今井宏彦、高山裕生、杉原文徳、松田哲也、杤尾豪人、白川昌宏、山東信介、青山安宏、年光昭夫、近藤輝幸
  • Organizer: 第8回日本分子イメージング学会学術集会
  • Place of Presentation: 横浜赤レンガ倉庫1号館、横浜
• [Book] Magnetic Nanoparticles for Multimodal Bio-imaging In Magnetic Nanoparticles: Synthesis, Physicochemical Properties and Roles in Biomedicine (2014)
  • Author(s): Teruyuki Kondo, Yu Kimura, Hisatsugu Yamada and Akio Toshimitsu
  • Total Pages: 180
  • Publisher: Nova Science Publishers
• [Book] Ruthenium-based catalysts for aerobic oxidation of alcohols In Transition Metal Catalysis in Aerobic Alcohol Oxidation (2014)
  • Author(s): Teruyuki Kondo, Kimura Yu, Hisatsugu Yamada and Akio Toshimitsu
  • Total Pages: 274
  • Publisher: RSC Publishing
• [Book] Magnetic Nanoparticles for Multimodal Bio-imaging. In Magnetic Nanoparticles: Synthesis, Physicochemical Properties and Roles in Biomedicine (2014)
  • Author(s): Kondo, T; Kimura, Y.; Yamada, H.; Toshimitsu, A.
  • Total Pages: 24
  • Publisher: Nova Science Publishers, Inc.
• [Patent(Industrial Property Rights)] 重合体、前記重合体を有する光音響イメージング用造影剤 (2014)
  • Inventor(s): 近藤輝幸、青山安宏、山田久嗣、他
  • Industrial Property Rights Holder: 国立大学法人京都大学・キヤノン株式会社
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2014-10-24
• [Patent(Industrial Property Rights)] 多核多重核磁気共鳴画像化方法 (2014)
  • Inventor(s): 近藤輝幸、青山安宏、山田久嗣 他
  • Industrial Property Rights Holder: 近藤輝幸、青山安宏、山田久嗣 他
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2014-03-06
  • Overseas
• [Patent(Industrial Property Rights)] 多重共鳴用のプローブ (2013)
  • Inventor(s): 近藤輝幸、青山安宏、山田久嗣 他
  • Industrial Property Rights Holder: 近藤輝幸、青山安宏、山田久嗣 他
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 2013-103159
  • Filing Date: 2013-09-30
• [Patent(Industrial Property Rights)] 重合体、前記重合体を用いた核磁気共鳴分析用または磁気共鳴イメージング用の造影剤、化合物、前記重合体を用いた核磁気共鳴分析方法および磁気共鳴イメージング方法 (2013)
  • Inventor(s): 近藤輝幸、青山安宏、山田久嗣 他
  • Industrial Property Rights Holder: 近藤輝幸、青山安宏、山田久嗣 他
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 2013-103159
  • Filing Date: 2013-05-15