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微小管蛋白に結合するα-synuclein蓄積抑制法の開発

Research Project

Project/Area Number 25430058
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Research Field Nerve anatomy/Neuropathology
Research InstitutionNational Center for Geriatrics and Gerontology

Principal Investigator

矢澤 生  独立行政法人国立長寿医療研究センター, バイオリソース研究室, 室長 (20312217)

Project Period (FY) 2013-04-01 – 2016-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2014)
Budget Amount *help
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2015: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2014: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2013: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Keywords神経変性疾患 / alpha-synuclein / 微小管タンパク質 / チューブリン / synuclein蓄積 / 神経変性 / 微小管
Outline of Annual Research Achievements

中枢神経の病気の中で、認知症のように「脳の神経細胞が徐々に脱落する」病態を神経変性と呼ぶが、多くの神経変性は神経細胞にタンパク質が異常に蓄積することが原因であることが知られている。パーキンソン病や多系統萎縮症について病気で死亡した患者脳組織を調べることにより、中枢神経の病変では神経細胞やグリア細胞にalpha-synucleinタンパク質が蓄積して神経細胞が脱落し、運動機能障害や認知機能低下の症状が起こることが明らかになった。本研究では神経変性に対する根本的な治療法開発を目指し、ヒト脳組織の解析から得られた知見から、治療法標的となる分子の同定や変性過程の解析を行った。我々の過去の動物モデルの実験などから、alpha-synucleinは神経細胞で微小管のチューブリンタンパク質と結合して不溶化、蓄積することが明らかにした。本研究では第一に、微小管と結合し蓄積するalpha-synucleinの蓄積では、マウス脳の初代培養の研究から、オリゴデンドロサイト(グリア細胞)から発するシグナル分子としてシスタチンが引き金になることを解明した。第二の研究成果として、治療標的としてalpha-synucleinの微小管チューブリンタンパク質との結合を阻害すると、タンパク質の蓄積が抑制され、神経細胞死が抑えられることを見出した。これら2つの研究成果は、オリゴデンドロサイトに関係する神経細胞の変性では、alpha-synucleinの蓄積を抑制することが可能であることを示し、新しい治療法開発に向かう足掛かりをつくった。さらに、alpha-synuclein蓄積抑制の治療標的としてシスタチンに関する阻害効果を対象とすることが重要であることが分かった。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

神経細胞において、不溶化、蓄積を起こすalpha-synucleinと結合する微小管の結合部位の絞り込みを行った。さらに、微小管のアミノ酸配列の一部を持つ微小管フラグメントにより、alpha-synucleinの蓄積が抑制されることを見出した。

Strategy for Future Research Activity

alpha-synucleinと微小管の結合阻害により、alpha-synucleinの蓄積が抑制されることが分かった。今後さらに、アポトーシスの抑制効果を検討し、競争阻害化合物の同定などにより患者治療法の開発に挑戦する。具体的には、alpha-synucleinの蓄積に対して抑制効果のある化合物の検討を行う。この際には、alpha-synucleinの蓄積を誘導するシスタチン効果の検討によりその機序を解明し、抑制的及び相補的に作用する分子の動態を明らかにする。さらに、小規模なマススクリーニングを行える実験系を確立を行って、効果的に発病機構を抑える化合物の同定をめざす。

Expenditure Plan for Carryover Budget

次年度は最終年度のため、実施できない物品や遅延を招く実験物品の購入は行わない予定である。また、平成27年度は人件費を支出する研究を実施する。

Report

(2 results)
  • 2014 Research-status Report
  • 2013 Research-status Report
  • Research Products

    (9 results)

All 2014 2013 Other

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Acknowledgement Compliant: 1 results) Presentation (3 results) Book (1 results) Remarks (2 results)

  • [Journal Article] beta-III Tubulin fragments inhibit alpha-synuclein accumulation in models of multiple system atrophy.2014

    • Author(s)
      Yasuyo Suzuki, Chenghua Jin, Tamaki Iwase, Ikuru Yazawa
    • Journal Title

      Journal of Biological Chemistry

      Volume: 289 Issue: 35 Pages: 24374-24382

    • DOI

      10.1074/jbc.m114.557215

    • Related Report
      2014 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Cystatin C triggers neuronal degeneration in a model of multiple system atrophy.2014

    • Author(s)
      Suzuki, Y., Jin, C., and Yazawa, I
    • Journal Title

      American Journal of Pathology

      Volume: 184 Issue: 3 Pages: 790-799

    • DOI

      10.1016/j.ajpath.2013.11.018

    • Related Report
      2013 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Increased aggregation of polyleucine compared with that of polyglutamine in dentatorubral-pallidoluysian atrophy protein.2013

    • Author(s)
      Suzuki Y, Jin C, Yazawa I.
    • Journal Title

      Neuroscience Letters

      Volume: 552 Pages: 156-161

    • DOI

      10.1016/j.neulet.2013.07.043

    • Related Report
      2013 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 多系統萎縮症におけるオリゴデンドロサイト由来シスタチンCが神経細胞のα-synuclein蓄積を誘導する2014

    • Author(s)
      鈴木康予,金成花,矢澤生
    • Organizer
      第37回日本神経科学大会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(横浜市)
    • Year and Date
      2014-09-11
    • Related Report
      2014 Research-status Report
  • [Presentation] 多系統萎縮症におけるオリゴデンドロサイト封入体形成の神経細胞への影響2013

    • Author(s)
      鈴木康予,都竹佳子,矢澤生
    • Organizer
      Neuro2013(第36回日本神経科学大会、第56回日本神経化学会大会、第23回日本神経回路学会大会)
    • Place of Presentation
      国立京都国際会館(京都市)
    • Related Report
      2013 Research-status Report
  • [Presentation] 多系統萎縮症における軸索変性の組織学的特徴2013

    • Author(s)
      金成花,矢澤生,岩瀬環
    • Organizer
      第54回日本神経病理学会総会学術研究会
    • Place of Presentation
      タワーホール船堀(東京都)
    • Related Report
      2013 Research-status Report
  • [Book] alpha-Synuclein accumulation in Parkinson's disease and multiple system atrophy.2014

    • Author(s)
      Yazawa I, Suzuki Y
    • Total Pages
      28
    • Publisher
      Nova Science Publishers
    • Related Report
      2013 Research-status Report
  • [Remarks] 国立長寿医療研究センターバイオリソース研究室English

    • URL

      http://www.ncgg.go.jp/research/english/labo/LRR/index.html

    • Related Report
      2014 Research-status Report
  • [Remarks] 国立長寿医療研究センターバイオリソース研究室

    • URL

      http://www.ncgg.go.jp/department/lrr/LoRRe.htm

    • Related Report
      2013 Research-status Report

URL: 

Published: 2014-07-25   Modified: 2019-07-29  

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