パーキンソン病関連因子DJ-1の還元による新規機能回復ならびに酸化抑制薬の開発

• Project/Area Number: 25430059
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Neurochemistry/Neuropharmacology
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 仁木 剛史 北海道大学, (連合)農学研究科(研究院), 准教授 (90377193)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥5,330,000 (Direct Cost: ¥4,100,000、Indirect Cost: ¥1,230,000); Fiscal Year 2015: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2014: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2013: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
• Keywords: DJ-1 / パーキンソン病 / PARK7 / 酸化ストレス / ジスルフィド結合 / PTEN / Nrf2

Outline of Annual Research Achievements

パーキンソン病は、中脳黒質ドーパミン神経の変性により引き起こされる神経変性疾患である。その原因としてミトコンドリア機能障害や酸化ストレスが挙げられるが、詳細は不明である。DJ-1は家族性パーキンソン病原因遺伝子PARK7であることが報告されている。DJ-1タンパク質は3つのシステイン残基を有し、そのうち106位システイン残基(C106)のチオール(SH)基は非常に酸化されやすく、順次SOH、SO2H、SO3Hとなり、SO3H型まで酸化されたDJ-1は活性がないことを我々は報告している。このことから、DJ-1の酸化修飾はDJ-1の様々な細胞内機能の調節に関連していると考えられている。
我々のグループは以前で、酸化ストレスによる神経細胞死を抑制する化合物を単離した。別のグループの研究からDJ-1は酸化ストレスに対する防御機構の主要な転写因子であるNrf2を活性化することが明らかとされている。そこで今回の研究ではこの化合物がNrf2を活性化するのか、さらにその活性化のメカニズムを検討した。
その結果、DJ-1結合化合物は、酸化ストレスと同時に処理することで、Nrf2の安定性を増加させ、転写活性を増強することが明らかとなった。また、DJ-1のNrf2の安定化には、Nrf2の主要な調節因子であるKeap1ではなくPTENを抑制し、PI3K/Akt経路を介することが明らかとした。さらに、DJ-1によるPTENの抑制にはPTEN内にジスルフィド結合を形成させることが示唆された。このDJ-1によるPTENのジスルフィド結合による抑制はDJ-1結合化合物により増強することも明らかにしている。
これらのことは、DJ-1に結合する他のタンパク質にも、同様の結果が得られつつあり、今後の解析に期待できると考えられる。

Research Products

• [Journal Article] Identification of DJ-1-associated regions on human genes from SH-SY5Y cells using chromatin immunoprecipitation sequence technique. (2013)
  • Author(s): Yamane T, Sugimoto N, Maita H, Watanabe, K, Takahashi-Niki K, Maita C, Kato-Ose I, Ishikawa S, Gao J, Kitaura H, Niki T, Iguchi-Ariga S.M.M. Ariga H.
  • Journal Title: Molecular Biology Volume: 3 Issue: 01
  • DOI: 10.4172/2168-9547.1000115
  • NAID: 120005646334
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Identification of the recognition sequence and target proteins for DJ-1 protease (2013)
  • Author(s): Mitsugi H., Niki T., Takahashi-Niki K, Tanimura K., Yoshizawa-Kumagaye K, Tsunemi M.,Iguchi-Ariga SM, Ariga H.
  • Journal Title: FEBS Letters Volume: 587(16) Issue: 16 Pages: 2493-9
  • DOI: 10.1016/j.febslet.2013.06.032
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] DJ-1 cooperates with PYCR1 in cell protection against oxidative stress. (2013)
  • Author(s): Yasuda, T.
  • Journal Title: Biochem. Biophys. Res. Commun. Volume: 436 Issue: 2 Pages: 289-294
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.05.095
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Neuroprotective Function of DJ-1 against Parkinson's Disease (2013)
  • Author(s): Ariga H. Takahashi-Niki K, Kato I, Maita H, Niki T,, Iguchi-Ariga SM
  • Journal Title: SM Oxidative Medicine and Cellular Longevity Volume: 683920 Pages: 683920-683920
  • DOI: 10.1155/2013/683920
  • Peer Reviewed
• [Presentation] DJ-1とその結合タンパク質の相互作用に対する酸化ストレスの影響 (2013)
  • Author(s): 仁木 剛史、仁木（高橋） 加寿子、 遠藤 仁郎、中川 翔太、有賀 寛芳、有賀（井口） 早苗
  • Organizer: 日本生化学会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(神奈川県)
• [Remarks] 北海道大学 環境分子生物科学研究室
  • URL: http://www.agr.hokudai.ac.jp/emolb/
• [Remarks] 北海道大学 環境分子生物科学研究室
  • URL: http://www.agr.hokudai.ac.jp/emolb/index.html