Molecular action mechanisms of chemical compounds that induce non-proteasomal degradation of beta-catenin

• Project/Area Number: 25460069
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Biological pharmacy
• Research Institution: Iwate Medical University
• Principal Investigator: Nishiya Naoyuki 岩手医科大学, 薬学部, 講師 (10286867)
• Co-Investigator(Renkei-kenkyūsha): KAWANO Tomikazu 岩手医科大学, 薬学部, 教授 (30283807)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2015)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2015: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2014: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2013: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: がん / シグナル伝達 / 分子標的薬 / Wnt / β-catenin / 阻害剤 / リソソーム / Notch

Outline of Final Research Achievements

Abnormal activation of the Wnt/beta-catenin pathway observed in malignant tumors has been an attractive target pathway for anticancer therapeutics. In the present study, we studied action mechanism of IMU14 derivatives that we identified as inhibitors of Wnt/beta-catenin pathway. We hypothesized that IMU compounds switch proteasomal beta-catenin degradation to lysosomal proteoyisis, and verified the hypothesis. In addition to in vitro studies, antitumor activity of an IMU compound was analyzed in a dextran sulfate-induced colorectal tumor model in APCMin/+ mice.

Research Products

• [Journal Article] A zebrafish chemical suppressor screening identifies small molecule inhibitors of the Wnt/β-catenin pathway. (2014)
  • Author(s): Nishiya N, Oku Y, Kumagai Y, Sato Y, Yamaguchi E, Sasaki A, Shoji M, Ohnishi Y, Okamoto H, Uehara Y.
  • Journal Title: Chem. Biol. Volume: 21 Issue: 4 Pages: 530-540
  • DOI: 10.1016/j.chembiol.2014.02.015
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Chemical modifier screenings as methods for identifying pathway-targeting compounds and for predicting drug-drug interactions. (2014)
  • Author(s): Nishiya, N.
  • Journal Title: Organic Chem. Curr. Res. Volume: 3 Issue: 02
  • DOI: 10.4172/2161-0401.1000128
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Multimodal Effects of Small Molecule ROCK and LIMK Inhibitors on Mitosis, and Their Implication as Anti-Leukemia Agents., (2014)
  • Author(s): Oku Y, Tareyanagi C, Takaya S, Osaka S, Ujiie H, Yoshida K, Nishiya N, Uehara Y.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 9 Issue: 3 Pages: e92402-e92402
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0092402
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Wnt/β-catenin経路に対するケミカルサプレッサーの探索 (2016)
  • Author(s): 西谷直之
  • Organizer: 第136年会日本薬学会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-03-26
  • Invited
• [Presentation] Self-floating cell populations express breast cancer stem cell markers and show resistance to anticancer drugs. (2016)
  • Author(s): (58)Uehara, Y., Oku, Y., Tsuda, K., Shibazaki, M., Maesawa, C., Nishiya, N.
  • Organizer: AACR-JCA Joint Conference
  • Place of Presentation: Maui (USA)
  • Year and Date: 2016-02-16
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Wntシグナル阻害活性を有するアリールプロピン酸誘導体の合成と構造活性相関 (2015)
  • Author(s): 河野富一，西谷直之
  • Organizer: 第33回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • Place of Presentation: 幕張国際研修センター （千葉県千葉市）
  • Year and Date: 2015-11-25
• [Presentation] An antiparasitic ivermectin inhibits Wnt/beta-catenin signaling and blocks proliferation of colorectal cancer cells. (2015)
  • Author(s): Nishiya, N., Oku, Y., Uehara, Y.
  • Organizer: 日本癌学会 第74回総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場 （愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2015-10-08
• [Presentation] Self-floating cell populations express cancer stem markers and show resistance to anticancer drugs. (2015)
  • Author(s): Oku, Y., Nishiya, N., Uehara, Y.
  • Organizer: 日本癌学会 第74回総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場 （愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2015-10-08
• [Presentation] がん幹細胞様細胞集団を濃縮する自発的浮遊培養法 (2015)
  • Author(s): 奥 裕介、西谷直之、上原至雅
  • Organizer: 第54回日本薬学会東北支部大会
  • Place of Presentation: 岩手医科大学矢巾キャンパス（岩手県紫波郡矢巾町）
  • Year and Date: 2015-09-26
• [Presentation] アゾール系抗真菌薬によるWnt/beta-catenin経路阻害の作用機序の解析 (2015)
  • Author(s): (52)小川真実、片山綜太、清水優依、奥 裕介、上原至雅、西谷直之
  • Organizer: 第54回日本薬学会東北支部大会
  • Place of Presentation: 岩手医科大学矢巾キャンパス（岩手県紫波郡矢巾町）
  • Year and Date: 2015-09-26
• [Presentation] イベルメクチンによるWnt/beta-catenin経路の阻害とその作用機序の解析 (2015)
  • Author(s): 工藤紫乃、堀籠宏稀、奥 裕介、上原至雅、西谷直之
  • Organizer: 第54回日本薬学会東北支部大会
  • Place of Presentation: 岩手医科大学矢巾キャンパス（岩手県紫波郡矢巾町）
  • Year and Date: 2015-09-26
• [Presentation] (48)Nishiya, N., Oku, Y., Uehara, Y. Self-floating breast cancer cells elevate aldehyde dehydrogenase activity and show drug resistance. (2015)
  • Author(s): Nishiya, N., Oku, Y., Uehara, Y.
  • Organizer: 2015 Annual Meeting of the International Society for Stem Cell Research
  • Place of Presentation: Stockholm （Sweden）
  • Year and Date: 2015-06-24
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] アゾール系抗真菌薬によるWnt/beta-catenin経路阻害を介した抗腫瘍活性 (2015)
  • Author(s): 西谷直之、奥 裕介、上原至雅
  • Organizer: 第19回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • Place of Presentation: 松山全日空ホテル（愛媛県松山市）
  • Year and Date: 2015-06-10
• [Presentation] ゼブラフィッシュの化学遺伝学を利用した抗がん剤シード探索と毒性予測 (2015)
  • Author(s): 西谷直之
  • Organizer: 日本農芸化学会2015年度大会 シンポジウム 「異分野融合による天然物創薬～生理活性物質から医薬品シーズへ～」
  • Place of Presentation: 岡山大学津島キャンパス（岡山県・岡山市）
  • Year and Date: 2015-03-29
  • Invited
• [Presentation] アゾール系抗真菌薬によるWnt/β -catenin経路阻害作用 (2015)
  • Author(s): 西谷直之、片山綜太、清水優依、小川真実、工藤紫乃、堀籠宏稀、奥 裕介、上原至雅
  • Organizer: 第135年会日本薬学会
  • Place of Presentation: 兵庫医療大学（兵庫県・神戸市）
  • Year and Date: 2015-03-26
• [Presentation] A zebrafish chemichal suppressor screening identifys antifungal azoles as inhibitors of the Wnt/beta-catenin pathway. (2014)
  • Author(s): Nishiya, N., Oku, Y., Uehara, Y.
  • Organizer: 日本癌学会 第72回総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • Year and Date: 2014-09-25
• [Presentation] ゼブラフィッシュを用いた化学遺伝学と毒性予測 (2014)
  • Author(s): 西谷直之
  • Organizer: 第46回日本臨床検査医学会東北支部総会・第25回日本臨床化学会東北支部総会（合同開催）
  • Place of Presentation: 岩手医科大学内丸キャンパス（岩手県・盛岡市）
  • Year and Date: 2014-08-09
  • Invited
• [Presentation] アゾール系抗真菌薬によるWnt/β-catenin経路への阻害効果 (2014)
  • Author(s): 西谷直之、奥 裕介、上原至雅
  • Organizer: 第18回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • Place of Presentation: 仙台市情報・産業プラザ（宮城県・仙台市）
  • Year and Date: 2014-06-26
• [Presentation] アゾール系抗真菌薬によるWnt/β-catenin シグナル抑制作用 (2014)
  • Author(s): 西谷直之
  • Organizer: BIO tech 2014 アカデミックフォ－ラム
  • Place of Presentation: 東京ビッグサイト（東京都・江東区）
  • Year and Date: 2014-05-16
• [Presentation] タンパク質脂質修飾酵素によるWnt/β-cateninシグナルの制御 (2014)
  • Author(s): 西谷直之、奥 裕介 上原至雅
  • Organizer: 化学療法基盤支援活動第3回シンポジウム
  • Place of Presentation: 万国津梁館（沖縄県・名護市）
  • Year and Date: 2014-05-12
• [Presentation] A phenotype-based screening for chemical suppressors of the Wnt/beta-catenin pathway in zebrafish (2013)
  • Author(s): Nishiya, N., Kawano, T., and Uehara, Y.
  • Organizer: The 18th Japanese Foundation for Cancer Research-International Symposium on Cancer Chemotherapy
  • Place of Presentation: Tokyo
  • Invited
• [Presentation] Geranylgeranyltransferase inhibitors attenuate the Wnt/beta-catenin signaling pathway.
  • Author(s): Nishiya, N., Abe, S., Iwaoka, S., Ohmori, N., Ohnishi, Y., Sasaki, A., Shoji, M., Oku, Y, Uehara, Y.
  • Organizer: FAOBMB mini symposium 2013
  • Place of Presentation: 紫波郡矢巾町
• [Presentation] ROCK-LIMK1 axis activates Aurora A and participates in centrosome integrity.
  • Author(s): Oku, Y., Tareyanagi, C., Ujiie, H., Takaya, S., Yoshida, K., Nishiya, N., Uehara, Y.
  • Organizer: FAOBMB mini symposium 2013
  • Place of Presentation: 紫波郡矢巾町
• [Presentation] 薬理学的Wntシグナル制御による胚発生および分化を制御する方法
  • Author(s): 西谷直之
  • Organizer: BIO tech 2013 アカデミックフォ－ラム
  • Place of Presentation: 有明
• [Presentation] ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ阻害剤によるβ-catenin核移行の阻害
  • Author(s): 西谷直之、奥 裕介、上原至雅
  • Organizer: 第17回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] ROCK-LIMK1はAurora Aを活性化し、中心体の恒常性維持に寄与する
  • Author(s): 奥 裕介、西谷直之、上原至雅
  • Organizer: 第17回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] Geranylgeranyltransferase as a potential molecular target for Wnt/beta-catenin pathway inhibitors.
  • Author(s): Nishiya, N., Oku, Y., Uehara, Y.
  • Organizer: 日本癌学会 第72回総会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] ゼブラフィッシュ胚を用いたWnt/β-catenin経路ケミカルサプレッサーの探索
  • Author(s): 西谷直之、河野富一、上原至雅
  • Organizer: 日本薬学会生薬天然物部会主催・第5回食品薬学シンポジウム
  • Place of Presentation: 京都
  • Invited
• [Patent(Industrial Property Rights)] Ｗｎｔシグナル阻害 (2014)
  • Inventor(s): 西谷直之、上原至雅
  • Industrial Property Rights Holder: 西谷直之、上原至雅
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2014-07-04
  • Overseas
• [Patent(Industrial Property Rights)] Ｗｎｔシグナル阻害剤 (2013)
  • Inventor(s): 西谷直之、上原至雅
  • Industrial Property Rights Holder: 西谷直之、上原至雅
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 2013-141555
  • Filing Date: 2013-07-05