Adverse effects of varenicline on the neurovascular unit

• Project/Area Number: 25460236
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Medical pharmacy
• Research Institution: Fukuoka University
• Principal Investigator: Kataoka Yasufumi 福岡大学, 薬学部, 教授 (70136513)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): DOHGU Shinya 福岡大学, 薬学部, 准教授 (60399186) ; TAKATA Fuyuko 福岡大学, 薬学部, 助教 (70412575)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2015)
• Budget Amount: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000); Fiscal Year 2015: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2014: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000); Fiscal Year 2013: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: バレニクリン / 血液脳関門 / 中枢性有害作用 / ニコチン性アセチルコリン受容体 / タイトジャンクション / 脳ペリサイト

Outline of Final Research Achievements

Smoking cessation therapy with varenicline is associated with the increased risk of suicide or attempted suicide and depression, although varenicline exerts antidepressant-like effects as a partial agonist at α4β2 and full agonist at α7 nicotinic acetylcholine receptor (nAChR). These neuropsychiatric events may be attributed to the dysfunction of the neurovascular unit with hyperpermeability of the blood-brain barrier (BBB). The aim of this study is to determine nAChR subtype as a target for varenicline-indcued BBB hyperpermeability. We found that (1) brain endothelial barrier was impaired by a long term exposure of the α7 nAChR agonist, (2) brain pericytes were the highest responsive cell type to the α7 nAChR stimulation in releasing the matrix metalloproteinase-9, and (3) brain pericytes enhanced the α7 nAChR agonist-induced brain endothelial hyperpermeability. These findings suggest that varenicline would induce BBB dysfunction by stimulating α7 nAChR.

Research Products

• [Journal Article] CD147 promotes the formation of functional osteoclasts through NFATc1 signalling. (2016)
  • Author(s): Nishioku T, Terasawa M, Baba M, Yamauchi A, Kataoka Y
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: 473(3) Issue: 2 Pages: 620-4
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.03.147
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Nifedipine Prevents Sodium Caprate-Induced Barrier Dysfunction in Human Epidermal Keratinocyte Cultures (2015)
  • Author(s): Uchino Y, Matsumoto J, Watanabe T, Hamabashiri M, Tsuchiya T, Kimura I, Yamauchi A, Kataoka Y
  • Journal Title: Biological and Pharmaceutical Bulletin Volume: 38 Issue: 6 Pages: 926-929
  • DOI: 10.1248/bpb.b14-00854
  • NAID: 130005072663
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Brain pericytes regulate the blood-brain barrier function (2015)
  • Author(s): Dohgu S, Takata F, Kataoka Y
  • Journal Title: Folia Pharmacologica Japonica Volume: 146 Issue: 1 Pages: 63-65
  • DOI: 10.1254/fpj.146.63
  • NAID: 130005087187
  • ISSN: 0015-5691, 1347-8397
• [Journal Article] Brain pericytes are the most thrombin-sensitive matrix metalloproteinase-9-releasing cell type constituting the blood-brain barrier in vitro. (2015)
  • Author(s): 3.Machida T, Takata F, Matsumoto J, Takenoshita H, Kimura I, Yamauchi A, Dohgu S, Kataoka Y
  • Journal Title: Neurosci Lett. Volume: 599 Pages: 109-114
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2015.05.028
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Elevated permeability of the blood-brain barrier in mice intratracheally (2015)
  • Author(s): Takata F, Tominaga K, Koga M, Dohgu S, Futagami K, Yamauchi A, Kataoka Y.
  • Journal Title: J Pharmacol Sci. Volume: 129 Issue: 1 Pages: 78-81
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2015.08.008
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Brain pericyte-derived soluble factors enhance insulin sensitivity in GT1-7 hypothalamic neurons. (2015)
  • Author(s): Takahashi H, Takata F, Matsumoto J, Machida T, Yamauchi A, Dohgu S, Kataoka Y.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: 457(4) Issue: 4 Pages: 532-7
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.01.016
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Tumor necrosis factor-α reduces beta-amyloid accumulation primarily by lowering cellular prion protein levels in a brain endothelial cell line. (2015)
  • Author(s): Yasutaka Y, Watanabe T, Nakashima A, Matsumoto J, Futagami K, Yamauchi A, Kataoka Y
  • Journal Title: FEBS Lett. Volume: 589(2) Issue: 2 Pages: 263-8
  • DOI: 10.1016/j.febslet.2014.12.007
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Tumor necrosis factor-α-stimulated brain pericytes possess a unique cytokine and chemokine release profile and enhance microglial activation. (2014)
  • Author(s): Matsumoto J, Takata F, Machida T, Takahashi H, Soejima Y, Funakoshi M, Futagami K, Yamauchi A, Dohgu S, Kataoka Y
  • Journal Title: Neurosci Lett. Volume: 578 Pages: 133-8
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2014.06.052
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Varenicline aggravates plaque formation through α7 nicotinic acetylcholine receptors in ApoE KO mice. (2014)
  • Author(s): Koga M, Kanaoka Y, Ohkido Y, Kubo N, Ohishi K, Sugiyama K, Yamauchi A, Kataoka Y
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: 455(3-4) Issue: 3-4 Pages: 194-7
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.10.150
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] BMP4 is increased in the aortas of diabetic ApoE knockout mice andenhances uptake of oxidized low density lipoprotein into peritoneal macrophages. (2013)
  • Author(s): Koga M, Yamauchi A, Kanaoka Y, Jige R, Tsukamoto A, Teshima N, Nishioku T,Kataoka Y.
  • Journal Title: J Inflamm Volume: 10(1) Issue: 1 Pages: 32-32
  • DOI: 10.1186/1476-9255-10-32
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Metformin induces up-regulation of blood-brain barrier functions by activating AMP-activated protein kinase in rat brain microvascular endothelial cells. (2013)
  • Author(s): Takata F, Dohgu S, Matsumoto J, Machida T, Kaneshima S, Matsuo M, Sakaguchi S, Takeshige Y, Yamauchi A, Kataoka Y.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: 19; 433(4) Issue: 4 Pages: 586-590
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.03.036
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Paracellular barrier and tight junction protein expression in theimmortalized brain endothelial cell lines bEND.3, bEND.5 and mouse brain (2013)
  • Author(s): Watanabe T, Dohgu S, Takata F, Nishioku T, Nakashima A, Futagami K, YamauchiA, Kataoka Y.
  • Journal Title: Biol Pharm Bull. Volume: 36(3) Pages: 492-5
  • Peer Reviewed
• [Presentation] α7 ニコチン性アセチルコリン受容体によるBBB機能の亢進 (2016)
  • Author(s): 木村郁哉, 道具伸也, 高田芙友子, 松本純一, 川原庸平, 山内淳史, 片岡泰文
  • Organizer: 第136回日本薬学会年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2016-03-26
• [Presentation] バレニクリンはマクロファージにおける酸化LDLによる泡沫化を促進する (2016)
  • Author(s): 金岡祐輝, 古賀允久, 山内淳史, 片岡泰文
  • Organizer: 第136回日本薬学会年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2016-03-26
• [Presentation] 6-OHDA投与パーキンソン病モデルに対する尿酸の神経保護作用 (2016)
  • Author(s): 中島章雄, 渡辺拓也, 山内淳史, 片岡泰文, 二神幸次郎
  • Organizer: 第136回日本薬学会年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2016-03-26
• [Presentation] 脳ペリサイトのPAR1-PKCδ/θシグナルはトロンビン誘発性MMP-9産生及び血液脳関門障害に関与する (2016)
  • Author(s): 道具伸也, 町田 崇, 高田芙友子, 木村郁哉, 松本純一, 山内淳史, 片岡泰文
  • Organizer: 第89回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2016-03-09
• [Presentation] バレニクリンはマクロファージにおけるoxLDLの取り込みを促進させる (2015)
  • Author(s): 金岡祐輝, 古賀允久, 山内淳史, 片岡泰文
  • Organizer: 第68回日本薬理学会西南部会
  • Place of Presentation: 下関
  • Year and Date: 2015-11-21
• [Presentation] IL-1βおよびTNF-αによる血液脳関門機能障害における細胞内情報伝達機構 (2015)
  • Author(s): 古瀬由奈, 道具伸也, 高田芙友子, 松本純一, 木村郁哉, 吉田 愛, 有留尚孝, 岩尾悠可, 納富 夕, 山内淳史, 片岡泰文
  • Organizer: 第68回日本薬理学会西南部会
  • Place of Presentation: 下関
  • Year and Date: 2015-11-21
• [Presentation] 血管内皮細胞における禁煙補助薬バレニクリンの遊走作用 (2015)
  • Author(s): 江島優佳, 古賀允久, 金岡祐輝, 久永真美, 田代哲士, 橋爪 渚, 山内淳史, 片岡泰文
  • Organizer: 第68回日本薬理学会西南部会
  • Place of Presentation: 下関
  • Year and Date: 2015-11-21
• [Presentation] 脳ペリサイトはTNF-aに応答してミクログリアを活性化する (2015)
  • Author(s): 高田芙友子、松本純一、道具伸也、町田崇、山内淳史、片岡泰文
  • Organizer: 第88回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2015-03-18 – 2015-03-20
• [Presentation] メチルグリオキサールは視床下部神経細胞のインスリンシグナルを阻害する (2015)
  • Author(s): 道具 伸也、高田 芙友子、松本 純一、町田 崇、高木 麻衣、吉見 幸那、山内 淳史、片岡 泰文
  • Organizer: 第88回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2015-03-18 – 2015-03-20
• [Presentation] 脳血管内皮細胞株におけるTNFαによる正常型プリオン蛋白発現量減少とbeta-amyloid輸送能変化 (2015)
  • Author(s): 渡辺 拓也、安高 勇気、松本 純一、二神 幸次郎、山内 淳史、片岡 泰文
  • Organizer: 第88回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2015-03-18 – 2015-03-20
• [Presentation] 脳ペリサイトはTNF-αに応答してグリア細胞より多量のIL-6 を遊離する。-脳ペリサイトのIL-6産生における細胞内シグナル経路の役割- (2015)
  • Author(s): 松本 純一、道具 伸也、高田 芙友子、町田 崇、二神 幸次郎、山内 淳史、片岡 泰文
  • Organizer: 第88回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2015-03-18 – 2015-03-20
• [Presentation] 糖尿病によるBBB 機能不全におけるトロンビン反応性脳ペリサイトの役割 (2015)
  • Author(s): 町田 崇、道具 伸也、高田 芙友子、松本 純一、平田 亮介、宮村 知幸、山内 淳史、片岡 泰文
  • Organizer: 第88回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2015-03-18 – 2015-03-20
• [Presentation] AMPK活性化を介したメトホルミンの血液脳関門機能強化作用 (2014)
  • Author(s): 高田芙友子、道具伸也、松本純一、町田崇、山内淳史、片岡泰文
  • Organizer: 第3回日本くすりと糖尿病学会学術集会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2014-11-02 – 2014-11-03
• [Presentation] 脳ペリサイトにおけるニコチン性アセチルコリン受容体によるTNF-a誘発性MMP-9産生の修飾 (2014)
  • Author(s): 木村郁哉、道具伸也、高田芙友子、松本純一、町田崇、山内淳史、片岡泰文
  • Organizer: 第87回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター
• [Presentation] BMP4は、CD36発現を増加させることによりマクロファージの酸化LDL取り込みを促進させる (2014)
  • Author(s): 金岡祐輝、古賀允久、久保尚加、大城戸友麻、杉山慶太、大石かおる、山内淳史、片岡泰文
  • Organizer: 第87回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター
• [Presentation] メトホルミンによる血液脳関門機能強化 (2013)
  • Author(s): 高田芙友子、道具伸也、松本純一、町田崇、山内淳史、片岡泰文
  • Organizer: 第15回応用薬理シンポジウム
  • Place of Presentation: コクヨホール
• [Presentation] 脳ペリサイトの細胞外MMP-9放出におけるP糖タンパク質の関与 (2013)
  • Author(s): 道具伸也、高田芙友子、松本純一、町田崇、古賀夕依、山内淳史、片岡泰文
  • Organizer: 第15回応用薬理シンポジウム
  • Place of Presentation: コクヨホール
• [Presentation] 脳ペリサイトによるTNF-a誘発性サイトカイン/ケモカイン産生とミクログリア活性化亢進 (2013)
  • Author(s): 松本 純一、道具 伸也、高田芙友子、副島由貴、船越美帆、田中彩加、山内淳史、二神幸次郎、片岡泰文
  • Organizer: 第66回日本薬理学会西南部会
  • Place of Presentation: 福岡大学