担がん生体内樹状細胞の機能制御を介したがん抗原特異的T細胞誘導機構の解明

• Project/Area Number: 25460584
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Immunology
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 北村 秀光 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 准教授 (40360531)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 佐藤 崇之 富山大学, 先端ライフサイエンス拠点, 研究員 (00597924)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2014-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2013)
• Budget Amount: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000); Fiscal Year 2015: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2014: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2013: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
• Keywords: 樹状細胞 / IL-6 / 抗原提示能 / クロスプレゼンテーション / MHCクラスII

Research Abstract

生体内に発生したがん細胞の排除は、いかに、がん特異的T細胞を効率よく誘導し、活性化できるかが非常に重要である。しかしながら、一般に担がん生体内環境は、がん由来のIL-6などの諸因子により、樹状細胞が機能不全となり、抗腫瘍免疫が十分に誘導されない。そこで本研究では、まずはじめに担がん生体環境下における樹状細胞の機能に対するIL-6シグナルの作用ついて精査した。
担がんモデルマウスに抗IL-6R抗体を投与し、IL-6のシグナルカスケードを遮断した結果、がんの増殖の抑制効果が認められるとともに、樹状細胞のMHCクラスII分子の発現抑制の解除、さらに抗原特異的CD4+T細胞およびCD8+T細胞の活性化が確認された。従って、IL-6シグナルは樹状細胞の機能制御を介して、抗腫瘍免疫を負に制御する機構が示唆された。
そこで、次にヒト末梢血リンパ球より樹状細胞を誘導し、IL-6処理を行ったところ、STAT3依存的にHLA-DRおよびCD86分子の発現抑制が認められた。またIL-6によるHLA-DRの発現抑制は、COX2、リソソームプロテアーゼ、あるいはアルギナーゼの阻害剤を添加することで解除されることが分かった。さらにIL-6処理条件下で誘導した樹状細胞を抗原提示細胞として使用し、ヒトがん抗原特異的Th細胞と共培養したところ、抗原特異的反応によるサイトカイン産生誘導が著しく減弱することが確認された。
以上の結果から、マウスがん治療モデルで見出した、IL-6/STAT3シグナル伝達経路とその下流分子による樹状細胞の機能不全が、実際にヒト樹状細胞についても認められたことから、今後、がん患者の腫瘍環境下の樹状細胞について詳細な検証を行なうことで、IL-6シグナルカスケードの阻害剤を用いた抗腫瘍免疫の解除による、より効果の高いがん免疫治療法の開発に繋ぐ科学的エビデンスが得られるものと考えている。

Research Products

• [Journal Article] 革新的癌ワクチン, helper/killer-hybrid epitope long peptide (H/K-HELP)の開発とその作用 (2014)
  • Author(s): 北村秀光, 富樫裕二, 西村孝司
  • Journal Title: 日本臨牀 Volume: 72 Pages: 303-308
• [Journal Article] Identification of a meiosis-specific protein, MEIOB, as a novel cancer/testis antigen and its augmented expression in demethylated cancer cells. (2014)
  • Author(s): Shiohama Y, Ohtake J, Ohkuri T, Noguchi D, Togashi Y, Kitamura H, Nishimura T.
  • Journal Title: Immunol Lett. Volume: 158 Issue: 1-2 Pages: 175-182
  • DOI: 10.1016/j.imlet.2014.01.004
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Identification of novel helper epitope peptides of Survivin cancer-associated antigen applicable to developing helper/killer-hybrid epitope long peptide cancer vaccine. (2014)
  • Author(s): Ohtake J, Ohkuri T, Togashi Y, Kitamura H, Okuno K, Nishimura T.
  • Journal Title: Immunol Lett. Volume: 161 Issue: 1 Pages: 20-30
  • DOI: 10.1016/j.imlet.2014.04.010
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] IL-17の各種疾病における役割と樹状細胞を介した新たな免疫抑制機構 (2013)
  • Author(s): 寺田聖, 喜多俊行, 北村秀光, 西村孝司
  • Journal Title: 臨床免疫・アレルギー科 Volume: 59 Pages: 746-756
  • NAID: 40019711518
• [Journal Article] 革新的癌ワクチン, H/K-HELPの開発 ーショートペプチドからヘルパー/キラーロングペプチドへの移行 (2013)
  • Author(s): 大竹淳矢, 増子和尚, 角田健太郎, 富樫裕二, 北村秀光, 西村孝司
  • Journal Title: 医学のあゆみ Volume: 244 Pages: 767-778
• [Presentation] Neuropeptide signaling activates Type-1 immunity through the NK1 and NK2 receptors on human dendritic cells (2014)
  • Author(s): 北村秀光
  • Organizer: 100th AACR Annual Meeting 2014
  • Place of Presentation: San Diego Convention Center, San Diego, USA
• [Presentation] Activation of IL-6/STAT3-signaling cascade induces suppression of antigen presentation by human dendritic cells (2014)
  • Author(s): 北村秀光
  • Organizer: AAI Annual Meeting IMMUNOLOGY 2014
  • Place of Presentation: The David L. Lawrence Convention Center, Pittsburgh, USA
• [Presentation] IL-6-STAT3シグナルの活性化はマウス樹状細胞の機能不全を引き起こしT細胞応答を負に制御する (2014)
  • Author(s): 北村秀光
  • Organizer: 第79回 日本インターフェロン・ サイトカイン学会学術集会
  • Place of Presentation: 北海道大学医学部フラテ会館, 札幌市
• [Presentation] 樹状細胞のNK1R・NK2Rを介した神経ペプチドシグナルによるType-1免疫の活性化機構 (2014)
  • Author(s): 北村秀光
  • Organizer: 第18回 日本がん免疫学会総会
  • Place of Presentation: ひめぎんホール, 松山市
• [Presentation] 人工ロングペプチド、H/K-HELPを用いた革新的がんワクチン治療におけるバイオマーカー研究 (2013)
  • Author(s): 北村秀光
  • Organizer: 第17回 日本がん免疫学会総会
  • Place of Presentation: ANAクラウンプラザホテル宇部, 宇部市
• [Presentation] Evaluation of Th1/Th2 immune balance as a biomarker in cancer vaccine therapy with H/K-HELP (2013)
  • Author(s): 北村秀光
  • Organizer: 第72回 日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜, 横浜市
• [Presentation] 癌微小環境における免疫抑制機構とその打破による新たな癌免疫治療 (2013)
  • Author(s): 北村秀光
  • Organizer: 第75回 日本血液学術集会
  • Place of Presentation: ロイトン札幌/札幌芸文館/札幌市教育文化会館, 札幌市
  • Invited
• [Presentation] ハイブリッド型ロングペプチド(H/K-HELP)を用いた次世代型がんワクチン・細胞治療法の開発 (2013)
  • Author(s): 北村秀光
  • Organizer: 第26回 日本バイオセラピィ学会学術総会
  • Place of Presentation: いわて県民情報交流センター アイーナ, 盛岡市
  • Invited
• [Presentation] Th1/Th2 immune balance in cancer patients treated with cancer vaccine therapy using helper/killer-hybrid epitope long peptide (2013)
  • Author(s): 北村秀光
  • Organizer: 第42回 日本免疫学会学術総会・学術集会
  • Place of Presentation: 幕張メッセ, 千葉市
• [Book] 実験医学 2013増刊, 腫瘍免疫学とがん免疫療法 (2013)
  • Author(s): 増子和尚, 大竹淳也, 喜多俊行, 北村秀光, 西村孝司
  • Total Pages: 230
  • Publisher: 羊土社