新規Ａｋｔ基質Ｇｉｒｄｉｎファミリー分子の制御による動脈硬化抑制の試み

• Project/Area Number: 25461124
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Cardiovascular medicine
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 前田 健吾 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (80456673)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥4,940,000 (Direct Cost: ¥3,800,000、Indirect Cost: ¥1,140,000); Fiscal Year 2016: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2015: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2014: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2013: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
• Keywords: Girdin / Gipie / permeability / neointima / Ｇｉｐｉｅ / Ｇｉｒｄｉｎ

Outline of Annual Research Achievements

Aktによりリン酸化を受け、アクチン細胞骨格のリモデリングを制御すると報告されている分子Girdinと、そのファミリー分子であるGipieの血管系の制御機能に関して検討を行った。まず、Girdinの血管透過性調節機構における役割を検討した。HUVECを培養して形成した血管内皮細胞のmonolayerでVEGF刺激を行ったところ、Girdinをノックダウンした細胞では、adherens junctionの乖離が抑制されていることを発見した。また、Girdinのノックダウンでは、VEGF刺激後のｐ120-cateninとVE-cadherinの乖離が抑制されていた。これに伴い、GirdinをノックダウンしたHUVECでは、VEGF刺激により誘導されるFITC-dextranの透過性が低下していた。これらのことから、Girdinは血管内皮の透過性の制御に関与していると考えられた。そのメカニズムとして、我々は、small GTPaseであるR-RasがVEGF刺激で活性化され、Girdin、およびVE-cadherinと複合体を形成し、VE-cadherinのrecyclingを制御していることを発見した。
さらに、我々は、Girdinのファミリー分子であるGipieの血管損傷後の新生内膜形成過程における機能を解析した。Gipieは分泌型の血管平滑筋細胞に発現を認め、ゴルジ体とERに局在していた。Gipieは新鋭内膜形成にともなうER stressにより、発現が上昇し、新生内膜細胞の産生するコラーゲンの正常な成熟化、細胞死の制御に関与することが明らかとなった。ラット頸動脈バルーン擦過モデルでは、Gipieのノックダウンにより、新生内膜厚は、アポトーシスの増加を伴い、有意に減少した。

Research Products

• [Journal Article] New endoplasmic reticulum stress regulator, gipie, regulates the survival of vascular smooth muscle cells and the neointima formation after vascular injury. (2015)
  • Author(s): Noda T, Maeda K, Hayano S, Asai N, Enomoto A, Takahashi M, Murohara T
  • Journal Title: Arterioscler Thromb Vasc Biol. Volume: 35 Issue: 5 Pages: 1246-1253
  • DOI: 10.1161/atvbaha.114.304923
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Girdin/GIV regulates transendothelial permeability by controlling VE-cadherin trafficking through the small GTPase, R-Ras. (2015)
  • Author(s): Ichimiya H, Maeda K, Enomoto A, Weng L, Takahashi M, Murohara T.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: 461 Issue: 2 Pages: 260-267
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.04.012
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Akt-girdin signaling in cancer-associated fibroblasts contributes to tumor progression (2015)
  • Author(s): Yumiko Yamamura, Naoya Asai, Atsushi Enomoto, Takuya Kato, Shinji Mii, Yuji Kondo, Kaori Ushida, Kaoru Niimi, Nobuyuki Tsunoda, Masato Nagino, Shu Ichihara, Koichi Furukawa, Kengo Maeda, Toyoaki Murohara, Masahide Takahashi
  • Journal Title: Cancer Research Volume: 75 Issue: 5 Pages: 813-823
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-14-1317
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Impact of adiponectin and leptin on long-term adverse events in Japanese patients with acute myocardial infarction. Results from the Nagoya Acute Myocardial Infarction Study (NAMIS). (2013)
  • Author(s): Morita Y, Maeda K, Kondo T, Ishii H, Matsudaira K, Okumura N, Mitsuhashi H, Shibata R, Murohara T; Nagoya Acute Myocardial Infarction Study (NAMIS) Group.
  • Journal Title: Ｃｉｒｖｕｌａｔｉｏｎ Ｊｏｕｒｎａｌ Volume: 77(11) Pages: 2778-2785
  • NAID: 10031196831
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Therapeutic Reendothelialization by Induced Pluripotent Stem Cells After Vascular Injury (2013)
  • Author(s): Yamamoto T, Shibata R, Ishii M, Kanemura N, Kito T, Suzuki H, Miyake H, Maeda K, Tanigawa T, Ouchi N, Murohara T
  • Journal Title: Arterioscler Thromb Vasc Biol Volume: 33 Issue: 9 Pages: 2218-21
  • DOI: 10.1161/atvbaha.113.301313
  • Peer Reviewed
• [Presentation] A New Er Stress Regulator, Gipie, Regulates the Survivability of Vacsular Smooth Muscle Cells and the Neointima Formation (2015)
  • Author(s): Noda T, Maeda K, Hayano S, Asai N, Enomoto A, Takahashi M, Murohara T
  • Organizer: 第79回日本循環器学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場他（大阪府大阪市）
  • Year and Date: 2015-04-24 – 2015-04-26
• [Presentation] Girdin and its phosphorylation regulate repair process after acute myocardial infarction (2014)
  • Author(s): Hayano S, Maeda K, Enomono A, Kobayashi K, Takahashi M, Murohara T
  • Organizer: The 31st Annual Meeting of the International Society for Heart Research Japanese Section
  • Place of Presentation: ウインク愛知（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2014-11-28 – 2014-11-29