動脈分化および成体血管新生におけるTMEM100分子の機能的意義の解明

• Project/Area Number: 25461136
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Cardiovascular medicine
• Research Institution: Nara Medical University
• Principal Investigator: 染川 智 奈良県立医科大学, 医学部, 講師 (90453167)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2014-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2013)
• Budget Amount: ¥4,940,000 (Direct Cost: ¥3,800,000、Indirect Cost: ¥1,140,000); Fiscal Year 2015: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000); Fiscal Year 2014: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000); Fiscal Year 2013: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
• Keywords: 血管新生

Research Abstract

血管新生に対する研究の重要性が増している。我々はTGFβファミリーのリガンドBMP9・BMP10からALK1受容体複合体の下流で調節される新規遺伝子TMEM100に着目し研究を進めている。TMEM100 KOマウスは胎生E11日齢前後でALK1 KOマウスと同様の血管新生異常・動脈分化障害で胎生致死することを最近報告した。ALK1受容体複合体の変異はヒトでは遺伝性毛細血管拡張症(HHT)を惹起する。またALK1阻害剤はその血管新生阻害作用から抗癌剤として臨床応用されている。また、ALK1関連シグナルと虚血性疾患の関連性も報告されている。我々はそのALK１シグナルの下流で血管新生に中心的役割を持つ可能性のあるTMEM100が虚血性疾患やHHT発症における鍵分子として成体で機能する可能性があると仮説した。そこでまずは、タモキシフェン誘導性TMEM100 conditional KOマウスを作製し、虚血モデルを解析した。具体的には下肢動脈結紮による虚血を実施し、組織学的な血管新生の程度、Laser Dopplerによる血流量測定などを行いTMEM100の有無による血管新生の程度の違いを検討した。TMEM100 conditional KOマウスの虚血モデルでは、血管新生が障害される傾向が認められた。また、ヒトHHT症例においてTMEM100の遺伝子変異の有無を確認した。HHT患者17例の末梢血リンパ球のゲノムDNAからTMEM100のタンパク合成に関わる翻訳領域に該当するエクソンとその周辺領域をPCR法で増幅し直接シークエンス法で変異を解析したが、HHT症例においてTMEM100遺伝子変異を確認することはできなかった。