肝臓における選択的インスリン抵抗性の解明

• Project/Area Number: 25461371
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Metabolomics
• Research Institution: Institute of Physical and Chemical Research
• Principal Investigator: 窪田 哲也 国立研究開発法人理化学研究所, 統合生命医科学研究センター, 上級研究員 (60385698)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2015)
• Budget Amount: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000); Fiscal Year 2015: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2014: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2013: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
• Keywords: インスリン抵抗性 / 肝臓 / インスリン受容体基質2 / 糖尿病

Outline of Annual Research Achievements

肝臓は糖・脂質代謝において中心的な役割を果たしている臓器の１つであり、インスリンは肝臓において糖新生を抑制し、脂質合成を促進する。ところが、2型糖尿病の肝臓では糖新生抑制に対してはインスリン作用の低下が認められ、脂肪合成に対してはむしろインスリン作用が亢進している病態が認められるが、そのメカニズムは十分に解明されていない。そこで肝臓において主要なインスリン受容体基質(IRS)であるIRS-1・IRS-2に着目し、肝臓特異的IRS-1欠損(LIRS1KO)マウスと肝臓特異的IRS-2欠損(LIRS2KO)マウスに高脂肪食を負荷し検討をおこなった結果、高脂肪食に伴う高インスリン血症がIRS-2をdownregulationし、そのことにより糖新生が抑制されること、一方IRS-1の発現は変化しないことからIRS-1を介して脂肪肝が亢進する。このことが、2型糖尿病で認められる病態の一部を説明できるのではないかと考えられた。
こうした発現調節に加えて肝臓組織内でのIRS-1とIRS-2の組織内の分布に差があることを見出した。以前より、肝臓組織内には解糖系など酸素を多く使用する代謝は主に門脈系で行われ、一方脂質合成など酸素をあまり必要としない代謝は主に中心静脈系で行われるといったmetabolic zonationが存在することが指摘されている。そこでIRS-1の発現を確認したところ中心静脈に多く発現していたが、IRS-2には組織内分布に差がなかった。これまではIRSの発現調節について主眼をおいた解析を行ってきたが、発現調節のみならず全く新しいmetabolic zonationという概念のもとIRSの解析をする必要があることから、研究をより発展させるために、当研究課題の研究目的を変更せざるを得なったため本研究は中止とした。

Research Products

• [Journal Article] Insulin receptor substrate-2 (irs2) in endothelial cells plays a crucial role in insulin secretion (2015)
  • Author(s): Hashimoto, S. Kubota, N. Sato, H. Sasaki, M. Takamoto, I. Kubota, T. Nakaya, K. Noda, M. Ueki, K. Kadowaki, T.
  • Journal Title: Diabetes Volume: 64 Issue: 3 Pages: 876-886
  • DOI: 10.2337/db14-0432
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] TCF7L2 in mouse pancreatic beta cells plays a crucial role in glucose homeostasis by regulating beta cell mass. (2014)
  • Author(s): Takamoto I, Kubota N, Nakaya K, Kumagai K, Hashimoto S, Kubota T, Inoue M, Kajiwara E, Katsuyama H, Obata A, Sakurai Y, Iwamoto M, Kitamura T, Ueki K, Kadowaki T
  • Journal Title: Diabetologia Volume: 57 Issue: 3 Pages: 542-553
  • DOI: 10.1007/s00125-013-3131-6
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Vagal hyperactivity due to ventromedial hypothalamic lesions increases adiponectin production and release. (2014)
  • Author(s): Suzuki Y, Shimizu H, Ishizuka N, Kubota N, Kubota T, Senoo A, Kageyama H, Osaka T, Hirako S, Kim HJ, Matsumoto A, Shioda S, Mori M, Kadowaki T, Inoue S.
  • Journal Title: Diabetes. Volume: 63(5) Issue: 5 Pages: 1637-1648
  • DOI: 10.2337/db13-0636
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dipeptidyl peptidase-4 inhibitor anagliptin ameliorates diabetes in mice with haploinsufficiency of glucokinase on a high-fat diet. (2013)
  • Author(s): Nakaya K, Kubota N, Takamoto I, Kubota T, Katsuyama H, Sato H, Tokuyama K, Hashimoto S, Goto M, Jomori T, Ueki K, Kadowaki T
  • Journal Title: Metabolism Volume: 62 Issue: 7 Pages: 939-951
  • DOI: 10.1016/j.metabol.2013.01.010
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Combined treatment with low-dose pioglitazone and beraprost sodium improves glucose intolerance without causing body weight gain (2013)
  • Author(s): Kumagai H、Kubota N、Kubota T、Takahashi T、Inoue M、Kawai T、Iwayama K、Moroi M、Sugi K、Kadowaki T
  • Journal Title: Diabetology International Volume: 4 Pages: 226-232
  • NAID: 40019935789
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The role of endothelial insulin signaling in the regulation of glucose metabolism. (2013)
  • Author(s): Kubota T, Kubota N, Kadowaki T
  • Journal Title: Rev. Endocr. Metab. Disord. Volume: 14 Issue: 2 Pages: 207-216
  • DOI: 10.1007/s11154-013-9242-z
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Relationship of living circumstances with dietary patterns of Great East Japan Earthquake victims. (2013)
  • Author(s): Nishi N, Yoshimura E, Ishikawa-Takata K, Tsuboyama-Kasaoka N, Kubota T, Miyachi M, Tokudome S, Yokoyama Y, Sakata K, Kobayashi S, Ogawa A
  • Journal Title: J Epidemiol Volume: 5 Pages: 376-381
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 東日本大震災被災者健康調査の質問票における身体活動関連項目の妥当性および再現性の検討 (2013)
  • Author(s): 村上春香、吉村英一、高田和子、長谷川祐子、窪田哲也、笠岡信代、西信雄、横山由香里、八重樫由美、坂田清美、小林誠一郎、宮地元彦、徳留信寛
  • Journal Title: 日本公衆衛生雑誌 Volume: 60 Pages: 222-230
  • NAID: 10031168563
  • Peer Reviewed
• [Presentation] チアゾリジン誘導体の動脈硬化抑制におけるアディポネクチンの役割の解明 (2015)
  • Author(s): 窪田哲也、窪田直人、井上真理子、林 高則、相原允一、高本偉碩、山内敏正、植木浩二郎、門脇 孝
  • Organizer: 第29回日本糖尿病・肥満動物学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 京都 京都大学
  • Year and Date: 2015-02-14
• [Presentation] 血管内皮細胞のIRS-2は動脈硬化を抑制する (2014)
  • Author(s): 窪田 哲也, 窪田 直人, 井上 真理子, 林 高則, 相原 允一, 高本 偉碩, 山内 敏正, 植木 浩二郎, 門脇 孝
  • Organizer: 第35回日本肥満学会
  • Place of Presentation: 宮崎 フェニックス・シーガイヤ
  • Year and Date: 2014-10-25
• [Presentation] Pioglitazone Ameliorates Cuff Induced Neointimal Formation by both Adiponectin Dependent and Independent Pathways (2014)
  • Author(s): Kubota T, Kubota N, Inoue M, Takamoto I, Yamauchi T, Ueki K, Kadowaki T
  • Organizer: 9th Metabolic Syndrome, Type 2 Diabetes and Atherosclerosis Congress
  • Place of Presentation: Kyoto Kyoto international conference center
  • Year and Date: 2014-09-13
• [Presentation] 動脈硬化における血管内皮細胞のIRS-2の役割の解明 (2014)
  • Author(s): 窪田 哲也, 窪田 直人, 井上 真理子, 林 高則, 相原 允一, 高本 偉碵, 山内 敏正, 植木 浩二郎, 門脇 孝
  • Organizer: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 大阪 国際会議場
  • Year and Date: 2014-05-24
• [Presentation] チアゾリジン誘導体はアディポネクチン依存性・非依存性にカフ障害性の内膜肥厚を抑制する (2014)
  • Author(s): 窪田 哲也, 窪田 直人, 佐藤 寛之, 井上 真理子, 高本 偉碩, 山内 敏正, 植木 浩二郎, 門脇 孝
  • Organizer: 第87回内分泌学会学術総会
  • Place of Presentation: 福岡 サンパレスホテル
  • Year and Date: 2014-04-26
• [Presentation] チアゾリジン誘導体はアディポネクチン依存性・非依存性にカフ誘導性の内膜肥厚を抑制する
  • Author(s): 窪田哲也、窪田直人、佐藤寛之、井上真理子、林高則、相原允一、高本偉碩、山内敏正、植木浩二郎、門脇孝
  • Organizer: 第56回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 熊本
• [Presentation] チアゾリジン誘導体はアディポネクチン依存性・非依存性に動脈硬化を抑制する
  • Author(s): 窪田哲也、窪田直人、井上真理子、林高則、高本偉碩、山内敏正、植木浩二郎、門脇孝
  • Organizer: 第110回日本内科学会総会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] チアゾリジン誘導体はアディポネクチン依存性・非依存性に動脈硬化を抑制する
  • Author(s): 窪田哲也、窪田直人、佐藤寛之、井上真理子、山内敏正、植木浩二郎、門脇孝
  • Organizer: 第86回日本内分泌学会学術総会
  • Place of Presentation: 仙台
• [Presentation] チアゾリジン誘導体はアディポネクチン依存性・非依存性にカフ誘導性の内膜肥厚を抑制する
  • Author(s): 窪田哲也、窪田直人、佐藤寛之、井上真理子、林高則、相原允一、高本偉碩、山内敏正、植木浩二郎、門脇孝
  • Organizer: 第34回日本肥満学会
  • Place of Presentation: 東京