静止状態の造血幹細胞を活性化させる分子メカニズムの同定

• Project/Area Number: 25461416
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Hematology
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 数藤 孝雄 大阪大学, 医学部附属病院, 医員 (80631184)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 金倉 譲 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20177489) ; 横田 貴史 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (60403200) ; 織谷 健司 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (70324762)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2014-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2013)
• Budget Amount: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000); Fiscal Year 2015: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2014: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2013: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
• Keywords: ESAM / 活性化マーカー / 造血幹細胞 / 赤血球前駆細胞 / GATA1

Research Abstract

我々は新規造血幹細胞マーカーとして血管内皮関連抗原endothelial selective-adhesion molecule (ESAM) を同定し、造血幹細胞上のESAM発現が細胞周期の回転とともに著明に上昇し、造血幹細胞の有用な活性化マーカーであることを明らかにした。
本研究においては、ESAMノックアウトマウスを用いて、抗腫瘍薬5-FU投与による骨髄抑制後に、系統ごとの血球回復を検討した。その結果として、ESAMノックアウトマウスにおいて、5-FU投与後に貧血が遷延し、骨髄中の未熟赤血球前駆細胞から赤芽球までの赤血球系細胞が減少していることが明らかとなった。移植実験により、環境側ではなく血球（造血幹・前駆細胞）側のESAMが、血球回復に重要な働きをしていることが示唆された。またフローサイトメトリーを用いた検討にて、赤血球前駆細胞上のESAM発現が、骨髄回復期に上昇することが明らかとなった。5-FU投与後に生じる造血幹細胞分画や赤血球前駆細胞でのESAM発現上昇が、骨髄回復、特に赤血球回復に重要な働きをしていることが示唆された。野生型マウスと、ESAMノックアウトマウスでの、5-FU投与8日目の未熟赤血球前駆細胞分画における遺伝子発現の差異を、マイクロアレイ法で網羅的に解析したところ、ESAMノックアウトマウスにおいて、血球分化や細胞運動に関連する遺伝子発現が全体的に低下していた。また、赤血球系分化に重要な働きをする転写因子GATA1の下流遺伝子の多くがESAMノックアウトマウスにおいて低下しており、骨髄抑制後の赤血球造血にESAMが重要な働きをすることが示唆された。

Research Products

• [Journal Article] The anti-apoptotic gene Anamorsin is essential for both autonomous and extrinsic regulation of murine fetal liver hematopoiesis. (2014)
  • Author(s): Tanimura A, Shibayama H, Hamanaka Y, Fujita N, Ishibashi T, Sudo T, Yokota T, Ezoe S, Tanaka H, Matsumura I, Oritani K, Kanakura Y.
  • Journal Title: Exp Hematol. Volume: 42 Issue: 5 Pages: 410-422
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2014.01.002
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Complementary regulation of early B-lymphoid differentiation by genetic and epigenetic mechanisms. (2013)
  • Author(s): Yokota T, Sudo T, Ishibashi T, Doi Y, Ichii M, Orirani K, Kanakura Y.
  • Journal Title: Int J Hematol. Volume: 98 Issue: 4 Pages: 382-389
  • DOI: 10.1007/s12185-013-1424-7
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The Satb1 protein directs hematopoietic stem cell differentiation toward lymphoid lineages. (2013)
  • Author(s): Satoh Y, Yokota T, Sudo T, Kondo M, Lai A, Kincade PW, Kouro T, Iida R, Kokame K, Miyata T, Habuchi Y, Matsui K, Tanaka H, Matsumura I, Oritani K, Kohwi-Shigematsu T, Kanakura Y.
  • Journal Title: Immunity Volume: 38 Issue: 6 Pages: 1105-1115
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2013.05.014
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Analysis of human endosteal HSC niche; a novel CD34high ESAMhigh subset is adjacent to trabecular areas of human bone marrow
  • Author(s): Ichii M, Oritani K, Yokota T, Ishibashi T, Sudo T, Fujita N, Kincade PW, Kanakura Y
  • Organizer: The 18th Congress of European Hematology Association
  • Place of Presentation: Stockholm International Fairs & Congress Center, Stockholm, Sweden
• [Presentation] SFRP5 inhibits early stages of B-cell differentiation and modulates estrogen-related changes in the immune system
  • Author(s): Yokota T, Oritani K, Sudo T, Ishibashi T, Doi Y, Habuchi Y, Ichii M, Okuzaki D, Tomizuka K, Yamawaki K, Kakitani M, Shimono A, Morii E, Kincade PW, Kanakura Y
  • Organizer: The American Society of Hematology 55th Annual Meeting
  • Place of Presentation: Ernest N. Morial Convention Center, New Orleans, LA, USA
• [Presentation] Endothelial Cell-Selective Adhesion Molecule Marks Human Hematopoietic Stem Cells Regardless Of The HSC Sources
  • Author(s): Ishibashi T, Yokota T, Ichii M, Satoh Y, Sudo T, Doi Y, Fujita N, Nagate Y, Hamanaka Y, Matsui K, Tanimura A, Saitoh N, Ezoe S, Shibayama H, Kincade PW, Oritani1 K, Kanakura Y
  • Organizer: Endothelial Cell-Selective Adhesion Molecule Marks Human Hematopoietic Stem Cells Regardless Of The HSC Sources
  • Place of Presentation: Ernest N. Morial Convention Center, New Orleans, LA, USA
• [Presentation] A new HSC marker ESAM is necessary for erythroid cell recovery after bone marrow injury
  • Author(s): 数藤孝雄, 横田貴史, 織谷健司, 一井倫子, 石橋知彦, 藤田奈津子, 金倉 譲
  • Organizer: 第75回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: ロイトン札幌・さっぽろ芸文館・札幌市教育文化会館, 北海道
• [Presentation] MS4A3発現はヒト造血における早期骨髄球系分化の指標となる
  • Author(s): 石橋知彦, 横田貴史, 佐藤友亮, 数藤孝雄, 一井倫子, 柴山浩彦, 江副幸子, 谷村 朗, 藤田奈津子, 松井敬子, 濱中有理, 土居由貴子, 織谷健司, 金倉 譲
  • Organizer: 第75回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: ロイトン札幌・さっぽろ芸文館・札幌市教育文化会館, 北海道
• [Book] Stem Cell Biology in Normal Life and Diseases (2013)
  • Author(s): Takao Sudo, Takafumi Yokota, Tomohiko Ishibashi, Michiko Ichii, Yukiko Doi, Kenji Oritani, and Yuzuru Kanakura
  • Total Pages: 185
  • Publisher: INTECH