新規制御性T細胞の誘導促進による自己免疫疾患治療法開発

• Project/Area Number: 25461470
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Collagenous pathology/Allergology
• Research Institution: Teikyo University
• Principal Investigator: 岡本 明子 帝京大学, 医学部, 助教 (40431861)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000); Fiscal Year 2015: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2014: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2013: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
• Keywords: 制御性T細胞 / LAG3 / Egr2 / Jak阻害剤 / JAK阻害剤

Outline of Annual Research Achievements

Janus kinase (Jak)は各種サイトカインがその生物学的活性を発揮する際に必須のチロシンキナーゼであり、その阻害薬であるtofacitinibは近年関節リウマチの新規治療薬として注目されてきている。当研究室では、抑制性サイトカインIL-10を高産生するCD4陽性CD25陰性LAG3陽性 制御性T細胞(以下、LAG3 Treg)を同定している。転写因子Egr2の強制発現はナイーブT細胞にLAG3 Tregの表現型を付与することより、Egr2はLAG3 Tregによる抑制能におけるmaster regulator geneであると考えられている。申請者はtofacitinibがEgr2高発現T細胞を誘導するという知見を既に得ており、本課題ではJak阻害剤等により誘導されるT細胞の機能解析とその誘導機序解明を通して、新規免疫抑制療法の開発を目指す。平成25年度は、TofacitinibによるLAG3 Treg様細胞誘導条件を確立するため以下の検討を行った。C57BL/6マウスより回収したCD4陽性CD62L陽性 ナイーブT細胞を、T細胞受容体刺激下に各種濃度のtofacitinibを添加して培養を行ったところ、Egr2を最も効果的に誘導する条件は低濃度条件であるという知見を得た。ヒトの関節リウマチのモデルとしてII型コラーゲン誘発関節炎(CIA)が知られているが、DBA1/JマウスはCIA高感受性である。そこで、DBA1/Jマウスより回収したCD4陽性CD62L陽性 ナイーブT細胞でも上述と同様の検討を行い、tofacitinibの至適濃度を決定した。以上の検討により、各種実験モデルマウスにおけるtofacitinibによるLAG3 Treg様細胞の誘導条件を確立した。平成26年度は第58回日本リウマチ学会学術集会に参加し、LAG3 Tregおよびtofacitinibにつき、他施設の研究者との情報交換に努めたが、病棟業務と実験の両立が難しく、研究を継続することができなかった。

Research Products

• [Journal Article] Transcription factor early growth response 3 is associated with the TGF-β1 expression and the regulatory activity of CD4-positive T cells in vivo. (2013)
  • Author(s): Sumitomo S, Fujio K, Okamura T, Morita K, Ishigaki K, Suzukawa K, Kanaya K, Kondo K, Yamasoba T, Furukawa A, Kitahara N, Shoda H, Shibuya M, Okamoto A, Yamamoto K.
  • Journal Title: J Immunol Volume: 191 Issue: 5 Pages: 2351-9
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1202106
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] An association analysis of HLA-DRB1 with systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis in a Japanese population: effects of *09:01 allele on disease phenotypes. (2013)
  • Author(s): Shimane K, Kochi Y, Suzuki A, Okada Y, Ishii T, Horita T, Saito K, Okamoto A, Nishimoto N, Myouzen K, Kubo M, Hirakata M, Sumida T, Takasaki Y, Yamada R, Nakamura Y, Kamatani N, Yamamoto K.
  • Journal Title: Rheumatology (Oxford) Volume: 52 Issue: 7 Pages: 1172-82
  • DOI: 10.1093/rheumatology/kes427
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Ultrasound examination of symptomatic ankled in shorter-duration rheumatoid arthritis patients often reveal tenosynovitis (2013)
  • Author(s): Suzuki T, Okamoto A
  • Journal Title: Clin Exp Rheumatol. Volume: 31 Pages: 281-4
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Treatment of collagen-induced arthritis with CD4+CD25-LAG3; regulatory T cells and tofacitinib-induced CD4+Egr2+PD-L1+ cells
  • Author(s): Akiko Okamoto, Kazuyoshi Ishigaki, Takumi Matsumoto, Tomohisa Okamura, Keishi Fujio, Kazuhiko Yamamoto
  • Organizer: 第57回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館
• [Presentation] 全身性エリテマトーデスの血球貪食症候群様病態にシクロスポリンAが奏功した3例
  • Author(s): 岡本明子、大久保麻衣、津久井大輔、浅子来美、小口洋子、一志邦夫、本田善一郎、竹内明輝、菊地弘敏、南木敏宏、河野肇
  • Organizer: 第24回日本リウマチ学会関東支部学術集会
  • Place of Presentation: 都市センターホテル（東京）