バクテリアルトランスロケーション下の腸管免疫機構の解明と治療法への展開

• Project/Area Number: 25461950
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: General surgery
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 栗田 信浩 徳島大学, 大学病院, 特任教授 (30335814)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 岩田 貴 徳島大学, ヘルスバイオサイエンス研究部, 准教授 (00380022) ; 島田 光生 徳島大学, ヘルスバイオサイエンス研究部, 教授 (10216070) ; 宇都宮 徹 徳島大学, ヘルスバイオサイエンス研究部, 准教授 (30304801) ; 桑原 知己 香川大学, 医学部, 教授 (60263810) ; 吉川 幸造 徳島大学, ヘルスバイオサイエンス研究部, 助教 (80448331) ; 佐藤 宏彦 徳島大学, 大学病院, 特任助教 (80609694) ; 高橋 章 徳島大学, ヘルスバイオサイエンス研究部, 教授 (90304047)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2014-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2013)
• Budget Amount: ¥4,940,000 (Direct Cost: ¥3,800,000、Indirect Cost: ¥1,140,000); Fiscal Year 2015: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2014: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2013: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: バクテリアルトランスロケーション / Toll Like Receptor (TLR) / PD-1 / TFH / CD4+Foxp3+Treg / IL10 / IgA / CPT-11

Research Abstract

【目的】Bacterial translocation (BT)下、腸管のhomeostasis維持破綻の観点から、Tight Junction(TJ)タンパク発現とともに、T細胞依存性IgA産生、自然免疫(TLR2/4/5経路)、及びこれらを制御するCD4+Foxp3+TregやFollicular helper T cellsに発現するProgrammed Cell Death-1(PD-1)を中心にIL10などの諸因子の発現から腸管免疫機構を解明し、予防法開発に繋げる。
【方法】検討1: TNFα・NF-kB経路・TJ傷害の検討 Wister系ラットにCPT-11 250mg/kgを腹腔内投与(0,24時間)し、24時間後に犠死させ、TNFα、NF-kB、IL-1b、IL-6、Claudin 2/4、Occudin、ZO-1 mRNA発現をRT-PCRにて測定し、TJタンパクについては免疫組織化学染色を行った。検討2: T細胞依存性IgA分泌における自然免疫系(樹状細胞、TLR2/4/5)との相関関係 CPT11投与モデルにおけるCD4+T細胞、CD4+Foxp3+Treg、TLR 2/4 mRNAをRT-PCRにて検討、さらにPD-1を含めて免疫組織化学染色を施行した。
【結果】検討1: TNFα、NFk-B、IL-1b、IL-6炎症性cytokine mRNAの上昇が認められ、Claudin-1/4、Occludin、ZO-1 mRNA発現が有意に低下し、BTの病態が確認された。検討2: CD4+T細胞、CD4+Foxp3+Treg TLR 2/4 mRNA、タンパク発現の有意な上昇が確認された。PD-1タンパク発現は確認できていない。
【結論】CPT-11投与モデルで、TNFα・NF-kB経路が惹起され、TJ傷害されており、この病態にhelper T細胞、CD4+Foxp3+Treg、TLR2/4が関与していることが確認され、今後、PD-1発現などより詳細な検討を行う。

Research Products

• [Journal Article] Characteristics of internal hernia after gastrectomy with Roux-en-Y reconstruction for gastric cancer. (2014)
  • Author(s): Yoshikawa K, Shimada M, Kurita N, Sato H, Iwata T, Higashijima J, Chikakiyo M, Nishi M, Kashihara H, Takasu C, Matsumoto N, Eto S.
  • Journal Title: Surg Endosc. Volume: 印刷中
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The Role of Activation-induced Cytidine Deaminase Expression in Gastric Adenocarcinoma. (2014)
  • Author(s): Batsaikhan BE, Kurita N, Iwata T, Sato H, Yoshikawa K, Takasu C, Kashihara H, Matsumoto N, Ishibashi H, Shimada M.
  • Journal Title: Anticancer Res. Volume: 34 Pages: 995-1000
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Duodenal-Jejunal Bypass Improves Insulin Resistance by Enhanced Glucagon-Like Peptide-1 Secretion Through Increase of (2014)
  • Author(s): Kashihara H, Shimada M, Kurita N, Iwata T, Nishioka M, Morimoto S, Yoshikawa K, Miyatani T, Mikami C.
  • Journal Title: Hepatogastroenterology Volume: 印刷中
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Survivin expression can predict the effect of chemoradiotherapy for advanced lower rectal cancer (2013)
  • Author(s): Takasu C, Shimada M, Kurita N, Iwata T, Sato H, Nishioka M, Morimoto S, Yoshikawa K, Miyatani T, Kashihara H,Utsunomiya T, Uehara H.
  • Journal Title: Int J Clin Oncol Volume: 18(5) Issue: 5 Pages: 869-876
  • DOI: 10.1007/s10147-012-0470-0
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 腸管ストレスに対する大建中湯の効果発現機序の解明 (2013)
  • Author(s): 吉川幸造, 島田光生, 栗田信浩, 岩田貴, 佐藤宏彦, 宮谷知彦, 髙須千絵, 柏原秀也, 松本規子
  • Organizer: 第113回 日本外科学会定期学術集会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場（福岡県）
• [Presentation] CPT-11腹腔内投与によるBacterical Translocation発症 (2013)
  • Author(s): 髙須千絵, 島田光生, 栗田信浩, 岩田貴, 佐藤宏彦, 吉川幸造, 宮谷知彦, 柏原秀也, 松本規子
  • Organizer: 第113回 日本外科学会定期学術集会
  • Place of Presentation: マリンメッセ福岡（福岡県）
• [Presentation] Toll like receptorを介したtight junction維持による大建中湯のBacterial translocation予防効果 (2013)
  • Author(s): 吉川幸造, 島田光生, 栗田信浩, 岩田貴, 佐藤宏彦, 東島潤, 近清素也, 西正暁, 柏原秀也, 髙須千絵, 松本規子, 江藤祥平
  • Organizer: 第20回 外科侵襲とサイトカイン研究会
  • Place of Presentation: 雨情の湯 森秋（群馬県）