Research on the analgesic mechanism induced by the stimulation of the new free fatty acid receptor GPR40.

• Project/Area Number: 25462225
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Neurosurgery
• Research Institution: Kagoshima University
• Principal Investigator: Oyoshi Tatsuki 鹿児島大学, 医歯学域医学部・歯学部附属病院, 講師 (80315407)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): Arita Kazunori 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (90212646) ; Miyata Atsuro 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (60183969) ; Kurihara Takashi 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 准教授 (60282745)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2015)
• Budget Amount: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000); Fiscal Year 2015: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2014: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2013: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
• Keywords: 遊離脂肪酸受容体 / GPR40 / 神経障害性疼痛 / 炎症性疼痛 / 脊髄 / 後根神経節 / ホールセルパッチクランプ / FFAR1 / GPR40/FFAR1遺伝子欠損マウス / 情動行動 / 脳内モノアミン系 / 遊離脂肪酸

Outline of Final Research Achievements

The functional role of the G-protein-coupled receptor 40 (GPR40) in nervous system including somatosensory pain signaling has not been fully examined yet. Intrathecal injection of GPR40 agonist (MEDICA16 or GW9508) dose-dependently reduced ipsilateral mechanical allodynia and thermal hyperalgesia in several inflammatory and peripheral neuropathic pain models. Immunohistochemical analysis revealed that GPR40 is expressed in spinal dorsal horn and dorsal root ganglion neurons, and immunoblot analysis showed that peripheral inflammation or nerve injury resulted in increased expression of GPR40 in these areas. Patch-clamp recordings exhibited that bath-application of either MEDICA16 or GW9508 significantly decreased the frequency of spontaneous excitatory postsynaptic currents in the substantia gelatinosa neurons of the pain models. Our results indicate that GPR40 agonists might serve as a new class of analgesics for treating inflammatory and neuropathic pain.

Research Products

• [Journal Article] Pituitary and adenylate cyclase-activating polypeptode type 1 receptor signaling evokes long-lasting nociceptive behavior through the activation of spinal astrocytes in mice， (2016)
  • Author(s): Ohnou T, Yokai M, Hasegawa-Moriyama M, Shimizu T, Inoue K, Kambe Y, Kanmura Y, Miyata A
  • Journal Title: Journal of Phamacological Sciences Volume: 1 Issue: 4 Pages: 1-10
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2016.01.008
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Spinal astrocyteic activation contribites to both induction and maintenance of pituitary adenylate cyclase-activating polypeptyde type 1 receptor-induced long-lasting mechanical allodynia in mice (2016)
  • Author(s): Masafumi Yokai, Takashi Kurihara, Atsuro Miyata
  • Journal Title: Molecular Pain Volume: 12 Pages: 1-13
  • DOI: 10.1177/1744806916646383
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] 電位依存性Na+チャネル最前線 (2016)
  • Author(s): 栗原 崇
  • Journal Title: Practice of Pain Management. (In Press) Volume: 印刷中
• [Journal Article] 脊髄痛覚伝達における遊離脂肪酸受容体GPR40/FFAR1の関与 (2015)
  • Author(s): 栗原 崇、宮田 篤郎
  • Journal Title: 日本薬理学雑誌 Volume: 146 (6) Pages: 309-314
  • NAID: 130005129755
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Alleviation of behavioral hypersensitivity in mouse models of inflammatory pain with two structurally different casein kinase 1 (CK1) inhibitors. (2014)
  • Author(s): Kurihara T, Sakurai E, Toyomoto M, Kii I, Kawamoto D, Asada T, Tanabe T, Yoshimura M, Hagiwara M, Miyata A.
  • Journal Title: Mol Pain. Volume: 10 Pages: 17-17
  • DOI: 10.1186/1744-8069-10-17
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Development and pharmacological verification of a new mouse model of central post-stroke pain. (2013)
  • Author(s): Hanada T, Kurihara T, Tokudome M, Tokimura H, Arita K, Miyata A.
  • Journal Title: Neuroscience Research Volume: 78 Pages: 72-80
  • DOI: 10.1016/j.neures.2013.09.005
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide type 1 receptor (PAC1) gene is suppressed by transglutaminase 2 activation. (2013)
  • Author(s): Miura, A., Kambe, Y., Inoue, K., Tatsukawa, H., Kurihara, T., Griffin, M., Kojima, S. & Miyata, A.
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry Volume: 288 Issue: 45 Pages: 32720-32730
  • DOI: 10.1074/jbc.m113.452706
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The assessment of relationship between the skull base development and the severity of frontal plagiocephaly after bilateral fronto-orbital advancement in the early life. (2013)
  • Author(s): Oyoshi T, Fujio S, Bohara M, Hanaya R, Tokimura H, Arita K.
  • Journal Title: Child's Nervous System Volume: 30 Pages: 155-159
• [Presentation] PACAP-PAC1受容体を介した脊髄アストロサイト活性化は長期機械的アロディニアの誘発および維持両者に寄与する (2016)
  • Author(s): 用皆正文、栗原 崇、宮田篤郎
  • Organizer: 第89回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-03-09
• [Presentation] 脊髄アストロサイト－ニューロン乳酸シャトルはPACAP誘発長期機械的アロディニア発症に寄与する (2016)
  • Author(s): 神戸悠輝、栗原 崇、用皆正文、前田辰則、高﨑一朗、宮田篤郎
  • Organizer: 第89回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-03-09
• [Presentation] 脊髄Cyr61はPACAPおよびMaxadilan誘導性の長期アロディニア反応に関与する (2016)
  • Author(s): 前田辰則、中西秀行、用皆正文、宮田篤郎、栗原崇、髙﨑一朗
  • Organizer: 第89回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-03-09
• [Presentation] 新規鎮痛薬の開発を目指したPAC1受容体アンタゴニストの創出と薬理学的評価 (2016)
  • Author(s): 渡辺藍，岡田卓哉，福地 守，合田浩明，栗原 崇，宮田 篤郎，豊岡尚樹，髙﨑 一朗
  • Organizer: 第89回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-03-09
• [Presentation] 新規鎮痛薬の開発を目指したPAC1受容体アンタゴニストの創出と薬理学的評価 (2015)
  • Author(s): 渡辺藍，岡田卓哉，福地 守，合田浩明，栗原 崇，宮田 篤郎，豊岡尚樹，髙﨑 一朗
  • Organizer: 日本薬学会北陸支部第127回例会
  • Place of Presentation: 富山大学杉谷キャンパス（富山県富山市）
  • Year and Date: 2015-11-15
• [Presentation] 脳卒中後疼痛モデルマウスにおける情動行動解析 (2015)
  • Author(s): 貞村 祐子, 栗原 崇, 花田 朋子, 平野 宏文, 時村 洋, 宮田 篤郎, 有田 和徳
  • Organizer: 日本脳神経外科学会第74回学術総会
  • Place of Presentation: ロイトン札幌（北海道札幌市）
  • Year and Date: 2015-10-14
• [Presentation] Spinal PACAP-PAC1 signaling induces long-lasting mechanical allodynia by astroglial activation. (2015)
  • Author(s): Miyata, A, Yokai, M., Onou, T., Kambe Y., Takasaki I., Kurihara, T
  • Organizer: 12th international symposium on VIP/PACAP and related peptides
  • Place of Presentation: Cappadocia, Turkey
  • Year and Date: 2015-09-21
• [Presentation] PACAPおよびMaxadilan誘導性の長期アロディニア反応における脊髄Cyr61の関与に関する研究 (2015)
  • Author(s): 前田辰則，中西秀行 ，栗原崇 ，宮田篤郎 ，髙﨑一朗
  • Organizer: 第66回日本薬理学会北部部会
  • Place of Presentation: 富山国際会議場（富山県富山市）
  • Year and Date: 2015-09-18
• [Presentation] 下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチドによるアストロサイトのグリコーゲン代謝活性化に関する薬理学的研究 (2015)
  • Author(s): 中島優、神戸悠輝、栗原崇、宮田篤郎
  • Organizer: 鹿児島神経科学研究会 第6回研究発表会
  • Place of Presentation: 鹿児島大学桜ヶ丘キャンパス（鹿児島県鹿児島市）
  • Year and Date: 2015-08-08
• [Presentation] PACAP-PAC1受容体シグナル活性化は脊髄アストロサイト活性化により長期機械的アロディニアを誘発する (2015)
  • Author(s): 用皆正文, 栗原崇, 宮田篤郎
  • Organizer: 第8回トランスポーター研究会九州部会
  • Place of Presentation: 鶴陵会館（鹿児島県鹿児島市）
  • Year and Date: 2015-07-18
• [Presentation] 下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチドによるアストロサイトのグリコーゲン代謝活性化に関する薬理学的研究 (2015)
  • Author(s): 神戸悠輝、中島優、栗原崇、宮田篤郎
  • Organizer: 第8回トランスポーター研究会九州部会
  • Place of Presentation: 鶴陵会館（鹿児島県鹿児島市）
  • Year and Date: 2015-07-18
• [Presentation] PACAP および Maxadilan 誘導性の長期アロディニア反応における 脊髄 Cyr61の関与 (2015)
  • Author(s): 前田 辰則，中西 秀行，栗原 崇，宮田 篤郎，髙﨑 一朗
  • Organizer: フォーラム富山「創薬」第41回研究会
  • Place of Presentation: オークスカナルパークホテル富山（富山県富山市）
  • Year and Date: 2015-05-28
• [Presentation] PAC1受容体アンタゴニストの創出と薬理学的評価 (2015)
  • Author(s): 渡辺藍，栗原 崇，宮田 篤郎，豊岡尚樹，髙﨑 一朗
  • Organizer: フォーラム富山「創薬」第41回研究会
  • Place of Presentation: オークスカナルパークホテル富山（富山県富山市）
  • Year and Date: 2015-05-28
• [Presentation] 遊離中/長鎖脂肪酸受容体GPR40/FFAR1の脊髄痛覚伝達における役割 (2015)
  • Author(s): 栗原崇、カルキ・プラサンナ、中町智哉、渡邊潤、朝田俊秀、大吉達樹、塩田清二、吉村惠、有田和徳、宮田篤郎
  • Organizer: 第12回GPCR研究会
  • Place of Presentation: 日本科学未来館（東京都江東区）
  • Year and Date: 2015-05-15
• [Presentation] 脊髄内PACAP-PAC1受容体シグナルはアストロサイト活性化を介して長期機械的アロディニアを誘発する (2015)
  • Author(s): 用皆正文、栗原崇、神戸悠輝、高﨑一朗、宮田篤郎
  • Organizer: 第12回GPCR研究会
  • Place of Presentation: 日本科学未来館（東京都江東区）
  • Year and Date: 2015-05-15
• [Presentation] 脊髄痛覚伝達における遊離脂肪酸受容体GPR40の関与 (2014)
  • Author(s): 栗原 崇、カルキ・プラサンナ、中町智哉、朝田俊秀、吉村 惠、塩田清二、大吉達樹、有田和徳、宮田篤郎
  • Organizer: 第87回日本薬理学会年会シンポジウム
  • Place of Presentation: 仙台
  • Invited
• [Presentation] 遊離脂肪酸受容体GPR40の脊髄疼痛伝達における役割 (2013)
  • Author(s): 栗原崇、カルキ・プラサンナ、朝田俊秀、吉村惠、有田和徳、宮田篤郎
  • Organizer: 第8回トランスポーター研究会年会
  • Place of Presentation: 熊本
• [Presentation] Involvement of G-protein-coupled receptor 40 in the regulation of spinal nociceptive transmission (2013)
  • Author(s): Prasanna Karki, Takashi Kurihara, Toshihide Asada, Tatsuki Oyoshi, Megumu Yoshimura, Kazunori Arita & Atsuro Miyata
  • Organizer: Neuroscience 2013
  • Place of Presentation: SanDiego, USA
• [Presentation] 幼児期における頭蓋咽頭腫の治療成績 (2013)
  • Author(s): 大吉達樹，藤尾信吾，羽生未佳，花田朋子，菅田真生，花谷亮典，平野宏文，時村 洋，有田和徳
  • Organizer: 第41回日本小児神経外科学会
  • Place of Presentation: 大阪
• [Presentation] Microsurgical management of pediatric craniopharyngioma (2013)
  • Author(s): Tatsuki Oyoshi, Shingo Fujio, Mika Habu, Manoj Bohara, F.M. Moinuddin, Ryosuke Hanaya, Hirofumi Hirano, Hiroshi Tokimura and Kazunori Arita
  • Organizer: International Society for Pediatric Neurosurgery (41th Annual Meeting)
  • Place of Presentation: Mainz, Germany
• [Presentation] Treatment results and outcomes of obstructive hydrocephalus associated with unidentified bright object in neurofibromatosis type 1 (2013)
  • Author(s): Tatsuki Oyoshi, Hirofumi Hirano, Shingo Fujio, Hiroyuki Uchida, Manoj Bohara, Hiroshi Tokimura and Kazunori Arita
  • Organizer: International Society for Pediatric Neurosurgery (41th Annual Meeting)
  • Place of Presentation: Mainz, Germany
• [Presentation] 小児頭蓋咽頭腫の治療成績と免疫組織学的検討 (2013)
  • Author(s): 大吉 達樹, 藤尾 信吾, 羽生 未佳, 花田 朋子, 菅田 真生, 花谷 亮典, 平野 宏文, 時村 洋, 有田 和徳
  • Organizer: 日本脳神経外科学会第72回学術総会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] UBOを伴ったNeurofibromatosis type 1症例における閉塞性水頭症の治療経験 (2013)
  • Author(s): 大吉達樹，平野宏文，藤尾信吾，内田裕之，時村洋，有田和徳
  • Organizer: 第20回日本神経内視鏡学会
  • Place of Presentation: 甲府
• [Book] 痛み診療キーポイント. 痛みのScience & Practice 第6巻 (2014)
  • Author(s): 栗原 崇 (分担執筆) (川真田樹人 編)
  • Publisher: 分光堂
• [Remarks] 鹿児島大学大学院医歯学総合研究科生体情報薬理学
  • URL: http://www.kufm.kagoshima-u.ac.jp/~pharmaco/
• [Patent(Industrial Property Rights)] 疼痛に関する化合物及び医薬組成物 (2013)
  • Inventor(s): 萩原正敏、豊本雅靖、細谷孝充、吉田優、栗原崇
  • Industrial Property Rights Holder: 萩原正敏、豊本雅靖、細谷孝充、吉田優、栗原崇
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 2013-261396
  • Filing Date: 2013-12-18
  • Overseas