腎・尿路性器癌の進展におけるストレス応答機構を標的とした治療法の開発

• Project/Area Number: 25462483
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Urology
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 内藤 誠二 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40164107)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 塩田 真己 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (20635445) ; 武内 在雄 九州大学, 大学病院, 助教 (30586756)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000); Fiscal Year 2015: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2014: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2013: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
• Keywords: 癌 / シグナル伝達 / 発現制御

Outline of Annual Research Achievements

前立腺癌細胞において、アンドロゲン除去や新規抗アンドロゲン剤であるエンザルタミドにて処理したところ、リン酸化によるYB-1の活性化とアンドロゲン受容体（androgen receptor, AR）の転写誘導とともに、YB-1リン酸化酵素であるRSK1のリン酸化が誘導されることが分かった。また、YB-1特異的siRNAを用いたYB-1をノックダウンやRSK阻害剤SL0101にて、YB-1のリン酸化誘導の抑制とともに、ARの転写誘導も抑制された。エンザルタミド耐性細胞においては、RSK1とYB-1のリン酸化が亢進しており、これらのリン酸化による活性化が、エンザルタミド耐性に関与していることが示唆された。さらに、RSK阻害剤は、各種前立腺癌細胞において、細胞増殖を抑制しエンザルタミドとの併用で相乗的な抗腫瘍効果を示した。
また、タキサン耐性前立腺癌細胞においては、ERKやRSKが活性化されており、これらのリン酸化酵素の基質であるYB-1のリン酸化の亢進を認めた。そこで、RSK特異的siRNAを用いたRSKノックダウンやRSK阻害剤SL0101を用いると、前立腺癌の細胞増殖を抑制すると同時に、タキサンとの併用で相乗的な抗腫瘍効果を示した。以上より、YB-1を標的とした治療法開発が有望であるとの実証が得られた。
さらに、YB-1は、前立腺癌22Rv1細胞において、ARの転写のみならずスプライシングの制御にも関与していることが分かった。また、YB-1の一塩基多型が前立腺癌組織でのYB-1の発現と相関すると共に、ホルモン療法の奏功期間とも相関することが明らかとなった。現在、ARスプライスバリアントの発現は、去勢抵抗性前立腺癌への進展機序の主要な原因のひとつと考えられており、ARスプライスバリンに対する阻害剤がない現状を鑑みて、YB-1は前立腺癌における非常に魅力的な治療標的と考えられた。

Research Products

• [Journal Article] Targeting ribosomal S6 kinases/Y-box binding protein-1 signaling improves cellular sensitivity to taxane in prostate cancer (2014)
  • Author(s): Shiota, M., Itsumi, M., Yokomizo, A., Takeuchi, A., Imada, K., Kashiwagi, E., Inokuchi, J., Tatsugami, K., Uchiumi, T., Naito, S.
  • Journal Title: The Prostate Volume: 74 Issue: 8 Pages: 829-838
  • DOI: 10.1002/pros.22799
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Inhibition of RSK/YB-1 signaling enhances the anti-cancer effect of enzalutamide in prostate cancer, (2014)
  • Author(s): Shiota, M., Yokomizo, A., Takeuchi, A., Itsumi, M., Imada, K., Kashiwagi, E., Inokuchi, J., Tatsugami, K., Uchiumi, T., Naito, S.
  • Journal Title: The Prostate Volume: 74 Issue: 9 Pages: 959-969
  • DOI: 10.1002/pros.22813
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Inhibition of RSK/YB-1 signaling enhances the anti-cancer effect of enzalutamide in prostate cancer (2014)
  • Author(s): Shiota M, Yokomizo A, Takeuchi A, Itsumi M, Imada K, Kashiwagi E, Inokuchi J, Tatsugami K, Uchiumi T, Naito S
  • Organizer: 第73回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-09-25
• [Presentation] Interaction between docetaxel resistance and castration resistance in prostate cancer: Implications of Twist1, YB-1 and androgen receptor (2014)
  • Author(s): Shiota M, Kashiwagi E, Yokomizo A, Takeuchi A, Dejima T, Itsumi M, Tatsugami K, Inokuchi J, Uchiumi T, Naito
  • Organizer: AUA 2014 Annual Meeting
  • Place of Presentation: Orlando, FL, USA
  • Year and Date: 2014-05-18
• [Presentation] Y-box binding protein-1 promotes castration-resistant prostate cancer growth via androgen receptor expression (2013)
  • Author(s): Shiota M, Takeuchi A, Song YH, Yokomizo A, Kashiwagi E, Uchiumi T, Kuroiwa K, Tatsugami K, Fujimoto N, Oda Y, Naito S
  • Organizer: AUA 2013 Annual Meeting
  • Place of Presentation: San Diego, USA