ギャップジャンクションに着目した新たな頻尿治療ターゲットの探求

Research Project

Project/Area Number	25462511
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Multi-year Fund
Section	一般
Research Field	Urology
Research Institution	Kyoto University
Principal Investigator	吉村耕治京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (40397542)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	杉野善雄京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (00607525) 小林恭京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (00642406)
Project Period (FY)	2013-04-01 – 2014-03-31
Project Status	Discontinued (Fiscal Year 2013)
Budget Amount *help	¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000) Fiscal Year 2015: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000) Fiscal Year 2014: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000) Fiscal Year 2013: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
Keywords	ギャップジャンクション / コネキシン43 / シクロホスファミド誘発性膀胱炎 / 頻尿
Research Abstract	以前の研究結果を踏まえ、頻尿の筋原性因子としてギャップジャンクションに着目して新たな頻尿治療ターゲットを探索することとした。予備実験の時点にてシクロホスファミド誘発性膀胱炎マウスモデルでは膀胱におけるギャップジャンクションの主要な構成因子であるコネキシン43の発現が亢進し、同時に頻尿症状を呈することを明らかにしていた。今回の研究ではシクロホスファミド誘発性膀胱炎マウスモデルの排尿行動について詳細な検討を加えた。その結果、対照群より排尿回数が有意に増加、1回排尿量の有意な低下を示した。これによりこのモデルが頻尿モデルであることを証明した。次に、本モデルの膀胱でのコネキシン43の発現の推移を評価した。mRNAレベルはシクロホスファミド投与6時間後、タンパクレベルは投与24時間後に発現が最大になることを確認した。ついでコネキシン43の発現の制御因子の網羅的解析を目的としてマイクロアレイ解析を行ったが、制御因子の候補となる有意な遺伝子の抽出はできなかった。そこでコネキシン43の機能に着目し、このマウスモデルの膀胱から平滑筋片を採取し自発収縮を生理学的に評価したところその亢進を認め、これはギャップジャンクション機能阻害剤で抑制されることも確認できた。平滑筋片における自発収縮の亢進はギャップジャンクション機能機能の亢進によるものと考察された。ギャップジャンクション機能が排尿行動においても影響するかを評価するため、マウスモデルに対してギャップジャンクション機能機能阻害剤を投与して、シクロホスファミドによる頻尿行動が改善されるかを観察した。その結果、頻尿行動は有意に軽減された。このことから、ギャップジャンクション機能機能が頻尿に関する因子の一つであることが確認された。この結果は臨床における膀胱炎症に伴う頻尿の治療法開発に貢献するものと考える。上記研究の内容は、現在論文投稿中である。