A novel anti-inflammatory strategy by targeting endothelial cell-specific receptor, Robo4

• Project/Area Number: 25670056
• Research Category: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Research Field: Drug development chemistry
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: OKADA Yoshiaki 大阪大学, 薬学研究科(研究院), 准教授 (50444500)
• Co-Investigator(Renkei-kenkyūsha): OBIKA Satoshi 大阪大学, 大学院薬学研究科, 教授 (80243252) ; MUKAI Yohei 独立行政法人医薬基盤研究所, サブプロジェクトリーダー (60444501)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2014: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000); Fiscal Year 2013: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
• Keywords: 血管内皮細胞 / 敗血症 / 炎症 / Robo4 / 人工核酸

Outline of Final Research Achievements

Roundabout 4 (Robo4) is a transmembrane receptor that is specifically expressed in endothelial cells. We have preciously found that Robo4-deficient mice in sepsis showed improved survival rates after LPS injection. However, the mechanism was not well understood. In this study, we found that the depletion of Robo4 inhibits production of inflammatory cytokines, including IL-6, from endothelial cells and alleviates the sepsis phenotype. To establish a new anti-sepsis strategy by targeting Robo4, we generated antibodies against Robo4 and anti-sense oligonucleotides that inhibit expression of Robo4.

Research Products

• [Journal Article] Regulation of Endothelial Cell-specific Robo4 Gene Expression by DNA Methylation and Non-lineage Specific Transcription Factors (2014)
  • Author(s): Okada Y
  • Journal Title: YAKUGAKU ZASSHI Volume: 134 Issue: 7 Pages: 817-821
  • DOI: 10.1248/yakushi.13-00258
  • NAID: 130004756442
  • ISSN: 0031-6903, 1347-5231
  • Year and Date: 2014-07-01
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Endothelial cell-specific expression of roundabout 4 is regulated by differential DNA methylation of the proximal promoter (2014)
  • Author(s): Okada, Y., Funahashi, N., Tanaka, T., Nishiyama, Y., Yuan, L., Shirakura, K., Turjman, A. S., Kano, Y., Naruse, H., Suzuki, A., Sakai, M., Zhixia, J., Kitajima, K., Ishimoto, K., Hino, N., Kondoh, M., Mukai, Y., Nakagawa, S., Garcia-Cardena, G., Aird, W. C., Doi, T.
  • Journal Title: Arterioscler Thromb. Vasc. Biol. Volume: 34 Issue: 7 Pages: 1531-1538
  • DOI: 10.1161/atvbaha.114.303818
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Regulation of endothelial cell-specific Robo4 gene expression by DNA methylation and non-lineage specific transcription factors. (2014)
  • Author(s): Yoshiaki Okada
  • Journal Title: Yakugaku Zasshi. Volume: in press
  • NAID: 130004756442
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] RUNX1, but not its familial platelet disorder mutants, synergistically activates PF4 gene expression in combination with ETS family proteins. (2013)
  • Author(s): Yoshiaki Okada
  • Journal Title: J Thromb Haemost. Volume: 11（9） Issue: 9 Pages: 1742-50
  • DOI: 10.1111/jth.12355
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 血管内皮細胞特異的な遺伝子発現とDNAメチル化 (2015)
  • Author(s): 岡田欣晃、William Aird、土井健史
  • Organizer: 日本薬学会第135年会
  • Place of Presentation: 神戸学院大学（兵庫）
  • Year and Date: 2015-03-26
  • Invited
• [Presentation] 血管内皮細胞特異的受容体Robo4の敗血症治療標的としての可能性 (2015)
  • Author(s): 岡田欣晃
  • Organizer: 日本血管生物医学会若手研究会
  • Place of Presentation: 東京大学（東京）
  • Year and Date: 2015-02-06
• [Presentation] Robo4 発現抑制による炎症抑制機構の解析と敗血症治療薬開発への応用 (2014)
  • Author(s): 真鍋詩織、山本奈那、Aird WC、岡田欣晃、土井健史
  • Organizer: 第64回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • Place of Presentation: 京都薬科大学（京都）
  • Year and Date: 2014-10-11
• [Presentation] 血管内皮細胞特異的受容体Robo4 の血管透過性制御における役割 (2014)
  • Author(s): 山内沙織、白倉圭佑、William C Aird、岡田欣晃、土井健史
  • Organizer: 第64回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • Place of Presentation: 京都薬科大学（京都）
  • Year and Date: 2014-10-11
• [Presentation] Roles of Endothelial cell specific receptor, Robo4 in inflammatory response (2014)
  • Author(s): Keisuke Shirakura, Miki Sakai, Yu Fukushima, Shiori Manabe, William C. Aird, Yoshiaki Okada, Takefumi Doi
  • Organizer: 第8回SKOシンポジウム
  • Place of Presentation: 大阪大学銀杏会館（大阪）
  • Year and Date: 2014-06-10
• [Presentation] 血管内皮細胞特異的受容体Robo4 の炎症応答における役割 (2014)
  • Author(s): 白倉圭佑、酒井美貴、福島 優、真鍋詩織、William Aird、岡田欣晃、土井健史
  • Organizer: 第15回Pharmaco-Hematologyシンポジウム
  • Place of Presentation: 名古屋市立大学大学院薬学研究科（愛知）
  • Year and Date: 2014-05-24
• [Presentation] DNA methylation of the proximal promoter regulates endothelial cell-specific Robo4 gene expression (2014)
  • Author(s): Yoshiaki Okada, Nobuaki Funahashi, Yuji Nishiyama, Toru Tanaka, Keisuke Shirakura, Yusuke Maniwa, William C. Aird, Takefumi Doi
  • Organizer: The 18th International Vascular Biology Meeting
  • Place of Presentation: みやこめっせ（京都）
  • Year and Date: 2014-04-14
• [Presentation] 血管内皮細胞特異的レセプターRobo4の発現制御メカニズムの解析
  • Author(s): 岡田欣晃
  • Organizer: 第14回Pharmaco-Hematologyシンポジウム
  • Place of Presentation: 日本薬学会長井記念ホール(東京)
  • Invited
• [Presentation] 血管内皮細胞特異的受容体Robo4のIL-6産生への寄与の解析―敗血症発症メカニズムの解析―
  • Author(s): 酒井美貴
  • Organizer: 第63回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • Place of Presentation: 同志社女子大学京田辺キャンパス（京都）
• [Presentation] Robo4プロモーターの組織特異的なDNAメチル化パターンが決定されるメカニズムの解析 ―DNAメチル化による血管内皮細胞特異的な遺伝子発現制御―
  • Author(s): 柿内康司
  • Organizer: 第63回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • Place of Presentation: 同志社女子大学京田辺キャンパス（京都）
• [Presentation] 血管内皮細胞特異的受容体Robo4のノックダウンが炎症応答遺伝子発現に与える影響の解析
  • Author(s): 真鍋詩織
  • Organizer: 日本薬学会 第134年会
  • Place of Presentation: 熊本市総合体育館（熊本）
• [Presentation] Robo4近位プロモーターのDNAメチル化のRobo4遺伝子発現への寄与
  • Author(s): 田中亨
  • Organizer: 日本薬学会 第134年会
  • Place of Presentation: 熊本市総合体育館（熊本）
• [Presentation] 血管内皮細胞特異的受容体Robo4の発現抑制核酸を用いた敗血症治療の可能性
  • Author(s): 山本奈那
  • Organizer: 日本薬学会 第134年会
  • Place of Presentation: 熊本市総合体育館（熊本）
• [Presentation] 血管内皮細胞特異的受容体Robo4の過剰発現が炎症応答に及ぼす影響の解析
  • Author(s): 白倉圭佑
  • Organizer: 日本薬学会 第134年会
  • Place of Presentation: 熊本大学黒髪キャンパス（熊本）
• [Remarks] 大阪大学大学院薬学研究科生命情報解析学分野ホームページ
  • URL: http://www.phs.osaka-u.ac.jp/homepage/b018/
• [Remarks] 大阪大学大学院薬学研究科 生命情報解析学分野ホームページ
  • URL: http://www.phs.osaka-u.ac.jp/homepage/b018/index.html