Roles of prostanoid during premetastatic niche formation in regional lymph node

• Project/Area Number: 25860192
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Research Field: General pharmacology
• Research Institution: Kitasato University
• Principal Investigator: HOSONO Kanako 北里大学, 医学部, 助教 (80532556)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2014: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000); Fiscal Year 2013: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
• Keywords: リンパ管新生 / プロスタグランジン / リンパ節転移 / がん / 慢性炎症 / ノックアウトマウス

Outline of Final Research Achievements

Lymph node metastasis (LNM) is a critical prognostic factor in cancer patients. Our study revealed that endogenous COX-2-derived PGE2 stimulated the EP3 receptor on DCs, leading to theupregulation of SDF-1 expression in the subcapsular regions in regional lymph nodes following LLC cell injection into the lungs. SDF-1 upregulation facilitated the accumulation of CXCR4+ LLC cells and the formation of the regional lymph node premetastatic niche. We also found that accumulation of Tregs and lymph node lymphangiogenesis, both of which may decide the fate of metastasized tumor cells, were COX-2/EP3-dependent. Taken together, our findings suggest that PGE2inhibitors, together with SDF-1 receptor antagonists and EP3 antagonists, may be promising agents for the suppression of premetastatic niche formation and LNM.

Research Products

• [Journal Article] Prostanoid induces pre-metastatic niche in regional lymph nodes (2015)
  • Author(s): Ogawa F, Amano H, Eshima Y, Ito Y, Matsui Y, Hosono K, Kitasato H, Iyoda A, Iwabuchi K, Kumagai Y, Satoh Y, Narumiiya S, Majima M.
  • Journal Title: Journal of Clinical Investigation Volume: 124 Pages: 4882-4894
  • DOI: 10.1172/jci73530
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] NSAID, aspirin delays gastric ulcer healing with reduced accumulation of CXCR4^+VEGFR1^+ cells to the ulcer granulation tissues (2014)
  • Author(s): Ogawa F., Amano H., Ito H., Matsui Y., Hosono K., Kitasato H., Satoh Y., Majima M.
  • Journal Title: Biomed Pharmaco Volume: 68 Pages: 607-613
  • DOI: 10.1016/j.biopha.2013.11.006
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Roles of receptor activity-modifying protein 1 in angiogenesis and lymphangiogenesis during skin wound healing in mice. (2014)
  • Author(s): Takahashi R., Amano H., Satoh T., Tabata K., Ikeda M., Kitasato H., Akira S., Iwamura M., Majima M.
  • Journal Title: FASEB J. Volume: 28 Pages: 1237-1247
  • DOI: 10.1096/fj.13-238998
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Vascular endothelial growth factor receptor 1 signaling facilitates gastric ulcer healing and angiogenesis through the upregulation of epidermal growth factor expression on VEGFR1^+CXCR4^+cells recruited from bone marrow (2014)
  • Author(s): Sato T., Amano H., Ito Y., Eshima K., Minamino T., Ae T., Katada C., Ohno T., Hosono K., Suzuki T., Shibuya M., Koizumi W., Majima M.
  • Journal Title: J Gastroenterol Volume: 49 Pages: 455-469
  • DOI: 10.1007/s00535-013-0869-z
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Leukotriene B4 type-1 receptor signaling promotes liver repair after hepatic ischemia/reperfusion injury through the enhancement of macrophage recruitment. (2013)
  • Author(s): Ohkubo H., Ito Y., Minamino T., Mishima T., Hirata M., Hosono K., Shibuya M., Yokomizo T., Shimizu T., Watanabe M., Majima M.
  • Journal Title: FASEB J Volume: 27 Pages: 3132-3143
  • DOI: 10.1096/fj.13-227421
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Lymphangiogenesis (2013)
  • Author(s): 細野加奈子、馬嶋正隆
  • Journal Title: Folia Pharmacol. Jpn. Volume: 141 Issue: 5 Pages: 290-291
  • DOI: 10.1254/fpj.141.290
  • NAID: 10031171132
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Pre-metastatic niche 形成における樹状細胞 -PGE2-EP3 signaling,SDF-1/TGF-β の役割 (2014)
  • Author(s): 小川 史洋, 天野 英樹, 細野 加奈子, 熊谷 雄治, 成宮 周, 馬嶋 正隆
  • Organizer: 第35回日本炎症・再生医学会
  • Place of Presentation: 万国津梁館(沖縄県名護市）
  • Year and Date: 2014-07-01 – 2014-07-04
• [Presentation] 病態時のリンパ管新生を制御するプロスタグランジンの役割 (2014)
  • Author(s): 細野 加奈子, 松田 弘美, 朴 圭一, 馬嶋 正隆
  • Organizer: 第38回日本リンパ学会総会
  • Place of Presentation: 北里大学白金キャンパス（東京都港区）
  • Year and Date: 2014-06-20 – 2014-06-22
• [Presentation] 肺癌リンパ節転移およびpremetastatic niche形成におけるプロスタグランジンの役割 (2014)
  • Author(s): 小川 史洋, 天野 英樹, 細野 加奈子, 熊谷 雄治, 馬嶋 正隆
  • Organizer: 第38回日本リンパ学会総会
  • Place of Presentation: 北里大学白金キャンパス（東京都港区）
  • Year and Date: 2014-06-20 – 2014-06-22
• [Presentation] 創傷治癒時のリンパ管新生を制御するプロスタグランジンE2受容体シグナリングの役割
  • Author(s): 細野加奈子，成宮 周，馬嶋 正隆
  • Organizer: 第34回日本炎症・再生医学会
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] 受容体活性調節蛋白1(RAMP1)シグナルによる創傷治癒および脈管新生の増強
  • Author(s): 藏重 千絵，細野加奈子，松田 弘美，馬嶋 正隆
  • Organizer: 第34回日本炎症・再生医学会
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] エンドトキシン誘発性腹膜炎マウスの横隔膜リンパ管新生におけるCOX-2の役割
  • Author(s): 松田 弘美，細野加奈子，藏重 千絵，馬嶋 正隆
  • Organizer: 第34回日本炎症・再生医学会
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] Role of Dendritic Cells via COX-2 Derived PGE2-EP3 Signaling for Pre-metastatic Niche Formation in Lymph Node Metastasis on Lung Cancer （肺癌リンパ節転移でのPre-metastastatic nicheにおけるCOX-2誘導性PGE2-EP3シグナリングを介した樹状細胞の役割）
  • Author(s): 小川 史洋、天野 英樹、江島 耕二、細野 加奈子、佐藤 之俊、成宮 周、熊谷 雄二、馬嶋 正隆
  • Organizer: 第87回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 仙台
• [Presentation] Role of COX-2 and TP signaling in lenhancement of lymph angiogenesis in diaphragm in endotoxins -induced peritonitis (エンドトキシン誘発性腹膜炎マウスの横隔膜リンパ管新生におけるCOX-2とTPシグナリングの役割)
  • Author(s): 松田 弘美、細野 加奈子、藏重 千絵、成宮 周、馬嶋 正隆
  • Organizer: 第87回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 仙台
• [Remarks] 北里大学医学部薬理学 大学院医療系研究科分子薬理学
  • URL: http://www.med.kitasato-u.ac.jp/pharm/index.html
• [Remarks] 北里大学医学部薬理学 大学院医療系研究科分子薬理学
  • URL: http://www.med.kitasato-u.ac.jp/pharm/index.html