Establishiment of a novel assay for activities of heterodimerized receptors and development of ligands specific to the receptors with CellKey assay system.

• Project/Area Number: 25860200
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Research Field: General pharmacology
• Research Institution: Tokyo University of Science
• Principal Investigator: SUDO Yuka 東京理科大学, 薬学部, 助教 (70646695)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2014: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000); Fiscal Year 2013: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
• Keywords: オピオイド / GPCR / カンナビノイド / 二量体 / オピオイド受容体 / カンナビノイド受容体 / シグナル伝達

Outline of Final Research Achievements

To date, opioid analgesics are often used in the world including Japan for the treatment of severe pain such as cancer pain. However, some patients cannot be obtained sufficient analgesic effects because of the development of tolerance. Accordingly, more effective analgesic therapy without tolerance should be required. Several studies have shown that G protein-coupled receptors (GPCRs) including opioid receptors are able to form receptor heterodimerization, and heterodimer could represent a functional unit distinct from monomeric receptors. This research thus aimed to elucidate the molecular mechanism of functions of heterodimerized opioid receptors. Using the CellKeyTM assay system, we sought to establish a novel, more accurate and convenient assay for the detection of activities for heterodimerized opioid receptors. By this assay, we have been trying to reveal a novel and different properties of heterodimerized μ/δ receptors other than those of μ or δ receptor alone.

Research Products

• [Journal Article] Chronological analysis of caloric restriction-induced alteration of fatty acid biosynthesis in white adipose tissue of rats. (2015)
  • Author(s): Naoyuki Okita, Takuro Tsuchiya, Mayumi Fukushima, Kaho Itakura, Keiko Yuguchi, Takumi Narita, Yukari Hashizume, Yuka Sudo, Takuya Chiba, Isao Shimokawa, Yoshikazu Higami,
  • Journal Title: EXPERIMENTAL GERONTOLOGY Volume: 63 Pages: 59-66
  • DOI: 10.1016/j.exger.2015.01.043
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Lidocaine preferentially inhibits the function of purinergic P2X7 receptors expressed in Xenopus oocytes. (2015)
  • Author(s): Okura D, Horishita T, Ueno S, Yanagihara N, Sudo Y, Uezono Y, Minami T, Sata T.
  • Journal Title: Anesth Analg Volume: 120 Issue: 3 Pages: 597-605
  • DOI: 10.1213/ane.0000000000000585
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] µ-Opioid receptor activation by tramadol and O-desmethyltramadol (M1). (2015)
  • Author(s): Minami K, Sudo Y, Miyano K, Murphy RS, Uezono Y.
  • Journal Title: J Anesth. Volume: 29 Issue: 3 Pages: 475-479
  • DOI: 10.1007/s00540-014-1946-z
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Hydroxy-α-sanshool evokes unique colonic migrating motor complex in rat proximal colon via blocking of KCNK9. (2015)
  • Author(s): Kubota K, Ohtake N, Ohbuchi K, Mase A, Imamura S, Sudo Y, Miyano K, Yamamoto M, Kono T, Uezono Y.
  • Journal Title: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol Volume: 308 Issue: 7 Pages: G579-G590
  • DOI: 10.1152/ajpgi.00114.2014
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] History of the G Protein–Coupled Receptor (GPCR) Assays From Traditional to a State-of-the-Art Biosensor Assay (2014)
  • Author(s): Miyano K, Sudo Y, Yokoyama A, Hisaoka-Nakashima K, Morioka N, Takebayashi M, Shiraishi S, Nakata Y, Higami Y, Uezono Y.
  • Journal Title: Journal of Pharmacological Sciences Volume: 126 Issue: 4 Pages: 302-309
  • DOI: 10.1254/jphs.14R13CP
  • NAID: 130004704288
  • ISSN: 1347-8613, 1347-8648
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] New cancer cachexia rat model generated by implantation of a peritoneal dissemination-derived human stomach cancer cell line. (2014)
  • Author(s): Terawaki K, Sawada Y, Kashiwase Y, Hashimoto H, Yoshimura M, Suzuki M, Miyano K, Sudo Y, Shiraishi S, Higami Y, Yanagihara K, Kase Y, Ueta Y, Uezono Y
  • Journal Title: Am J Physiol Endocrinol Metab. Volume: 306(4) Issue: 4 Pages: 373-87
  • DOI: 10.1152/ajpendo.00116.2013
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The endocannabinoid anandamide inhibits voltage-gated sodium channels NaV1.2, NaV1.6, NaV1.7 and NaV1.8 in Xenopus Oocytes. (2014)
  • Author(s): Okura D, Horishita T, Ueno S, Yanagihara N, Sudo Y, Uezono Y, Sata T.
  • Journal Title: Anesth Analg Volume: 118 Issue: 3 Pages: 554-562
  • DOI: 10.1213/ane.0000000000000070
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Novel Delta Opioid Receptor Agonists with Oxazatricyclodecane Structure. (2014)
  • Author(s): Hideaki Fujii, Kohei hayashida, Akiyoshi Saitoh, Akinobu Yokoyama, Shigeto Hirayama, Takashi Iwai, Eriko Nakata, Toru Nemoto, Yuka Sudo, Yasuhito Uezono, Mitsuthiko Yamada, Hiroshi Nagase.
  • Journal Title: ACS Medicinal Chemistry Letters Volume: in press
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Hydroxy-α-sanshool enhances colonic rhythmic propulsive motor activity and ameliorates postoperative delayed defecation in rat. (2015)
  • Author(s): Kono, T., Kubota, K., Ohbuchi, K., Mase, A., Sudo, Y., Miyano, K., Yamamoto, M., Uezono, Y.
  • Organizer: Digestive Disease Week 2015
  • Place of Presentation: Washington, DC, USA
  • Year and Date: 2015-05-04 – 2015-05-06
• [Presentation] Cellular dielectric spectroscopyを用いた新たなGタンパク質共役型受容体活性評価. (2015)
  • Author(s): 宮野加奈子、須藤結香、横山明信、西村瞳、川合田恵美、佐藤汐莉、根本悦子、中島一恵、竹林実、森岡徳光、白石成二、樋上賀一、藤井秀明、仲田義啓、上園保仁.
  • Organizer: 第88回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（名古屋）
  • Year and Date: 2015-03-18 – 2015-03-20
• [Presentation] 種々のGPCR可視化テクノロジーを用いたGPCR細胞内動態アッセイ. (2015)
  • Author(s): 須藤結香、横山明信、宮野加奈子、長瀬隆弘、西村瞳、白石成二、上園保仁、樋上賀一.
  • Organizer: 第88回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（名古屋）
  • Year and Date: 2015-03-18 – 2015-03-20
• [Presentation] カロリー制限による抗老化・寿命延長効果にSrebp-1が及ぼす影響 (2014)
  • Author(s): 成田匠、藤井波木、須藤結香、沖田直之、樋上賀一
  • Organizer: 第14回日本ミトコンドリア学会年会
  • Place of Presentation: 九州大学 百年講堂（福岡市）
  • Year and Date: 2014-12-03
• [Presentation] pH感受性リガンドによる受容体インターナリゼーションアッセイ法の確立及び同法を用いた各医療用麻薬の解析. (2014)
  • Author(s): 横山明信、宮野加奈子、須藤結香、西村瞳、山川央、長瀬隆弘、白石成二、樋上賀一、上園保仁.
  • Organizer: 第67回日本薬理学会西南部会
  • Place of Presentation: 産業医科大学ラマツィーニホール（北九州）
  • Year and Date: 2014-11-23
• [Presentation] オピオイド受容体作動薬の新規スクリーニング法の確立及び同法を用いたδオピオイド受容体作動薬の探索. (2014)
  • Author(s): 横山明信、須藤結香、宮野加奈子、白石成二、平山重人、林田康平、藤井秀明、長瀬博、樋上賀一、上園保仁.
  • Organizer: 第7回トランスポーター研究会九州部会
  • Place of Presentation: 産業医科大学ラマツィーニホール（北九州）
  • Year and Date: 2014-11-12
• [Presentation] 肥大化した脂肪細胞のオートファジーにおけるリソソーム機能障害 (2014)
  • Author(s): 水之江雄平、須藤結香、沖田直之、樋上賀一
  • Organizer: 第8回オートファジー研究会
  • Place of Presentation: シャトレーゼ ガトーキングダム サッポロ （札幌市）
  • Year and Date: 2014-11-09 – 2014-11-12
• [Presentation] カロリー制限におけるSrebp1cを介したde novo 脂肪酸合成とミトコンドリアバイオジェネシス、酸化ストレスの関連 (2014)
  • Author(s): 沖田 直之、成田 匠、藤井 波木、須藤 結香、 樋上 賀一
  • Organizer: 第36回日本基礎老化学会シンポジウム
  • Place of Presentation: 東京都健康長寿医療センター研究所（東京）
  • Year and Date: 2014-10-26
• [Presentation] 各種オピオイド製剤の薬理学的特性の解明 μオピオイド受容体安定発現細胞を用いたin vitro研究－ (2014)
  • Author(s): 横山明信、宮野加奈子、須藤結香、西村瞳、川合田恵美、佐藤汐莉、根本悦子、平山重人、藤井秀明、山川央、長瀬隆弘、白石成二、樋上賀一、上園保仁.
  • Organizer: 第131回日本薬理学会関東部会
  • Place of Presentation: 横浜市立大学福浦キャンパス（横浜）
  • Year and Date: 2014-10-11
• [Presentation] アディポネクチン受容体シグナルアッセイ法確立と新規受容体アゴニストの開発 (2014)
  • Author(s): 西村瞳、宮野加奈子、横山明信、山川央、須藤結香、白石成二、長瀬隆弘、樋上賀一、上園保仁
  • Organizer: 日本肥満学会・第１９回アディポサイエンス・シンポジウム
  • Place of Presentation: 千里ライフサイエンスセンター（大阪）
  • Year and Date: 2014-08-23
• [Presentation] Inhibition of autophagy by fatty acids in hepatocyte. (2014)
  • Author(s): NEGISHI Arisa, MIZUNOE Yuhei, SUDO Yuka, HIGAMI Yoshikazu
  • Organizer: 第37回基礎老化学会
  • Place of Presentation: あいち健康プラザ（愛知県知多郡）
  • Year and Date: 2014-06-26 – 2014-06-27
• [Presentation] Lipid metabolism in cancer cachexia and caloric restriction inadipose tissue, effects of Rikkunshito (2014)
  • Author(s): MIYAKAWA Ryota, SUDO Yuka, OTUKA Hiroki, GOTO Akihumi, KASHIWASE Yohei, UEZONO Yasuhito, HIGAMI Yoshikazu.
  • Organizer: 第37回基礎老化学会
  • Place of Presentation: あいち健康プラザ（愛知県知多郡）
  • Year and Date: 2014-06-26 – 2014-06-27
• [Presentation] ROS-ASSOCIATED LYSOSOMAL DYSFUNCTION IMPAIREDS AUTOPHAGY FLUX AND ADPOKINE PROFILE IN ADIPOCYTES (2014)
  • Author(s): Yuhei Mizunoe, Yuka Sudo, Naoyuki Okita and Yoshikazu Higami
  • Organizer: 2014 Spring Conference of the Korean Society for Gerontology and The 13th Kprea-Japan Gerontologist Joint Meeting
  • Place of Presentation: 韓国・済州島・Nugavillage, Jeju Island
  • Year and Date: 2014-06-19 – 2014-06-21
  • Invited
• [Presentation] SREBP-1c IS REQUIRED FOR LIFE-LONG CALORIC RESTRICTION-INDUCED MITOCHONDRIAL BIOGENESIS IN WHITE ADIPOSE TISSUE OF MICE (2013)
  • Author(s): Namiki Fujii, Naoyuki Okita, Yoshikazu Chujo, Takumi Narita, Masahiro Sakai, Yuka Sudo, Yoshikazu Higami.
  • Organizer: APDO Symposium 2013
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] Autophagic flux is suppressed via ROS in differentiated and hypertrophic adipocytes. (2013)
  • Author(s): Yuhei Mizunoe, Kentaro Mikami, Naoyuki Okita, Tomohiro Narahara, Arisa Negishi, Miki Yoshida, Yuka Sudo, Yoshikazu Higami.
  • Organizer: APDO Symposium 2013
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] オートファジーは脂肪細胞におけるアディポカイン分泌バランスを改善する (2013)
  • Author(s): 須藤結香、水之江雄平、三上健太郎、奈良原誠大、根岸亜梨沙、吉田実樹、沖田直之、樋上賀一
  • Organizer: 日本肥満学会・第18回アディポサイエンスシンポジウム
  • Place of Presentation: 大阪
• [Presentation] 新規がん悪液質モデルラットでのグレリン抵抗性の発現および漢方薬六君子湯によるグレリンシグナルを介した症状改善効果 (2013)
  • Author(s): 柏瀬陽平, 寺脇潔, 鈴木雅美, 宮野加奈子, 須藤結香, 白石成二, 樋上賀一, 加瀬義夫, 柳原五吉, 上園保仁
  • Organizer: 第66回日本薬理学会西南部会
  • Place of Presentation: 福岡
• [Presentation] 脂肪細胞におけるオートファジーの役割 (2013)
  • Author(s): 水之江雄平、三上健太郎、沖田直之、須藤結香、樋上賀一
  • Organizer: 日本基礎老化学会・第36回大会
  • Place of Presentation: 大阪
• [Presentation] カロリー制限がミトコンドリアおよび脂質代謝に及ぼす影響の経時的解析 (2013)
  • Author(s): 土屋拓郎、沖田直之、須藤結香、樋上賀一
  • Organizer: 日本基礎老化学会・第36回大会
  • Place of Presentation: 大阪
• [Presentation] Srebp-1c はカロリー制限（CR）による抗老化・寿命延伸効果に重要である (2013)
  • Author(s): 成田匠、藤井波木、沖田直之、須藤結香、樋上賀一
  • Organizer: 日本基礎老化学会・第36回大会
  • Place of Presentation: 大阪
• [Presentation] オピオイドリガンド新規スクリーニング法確立と同法を用いたδ受容体サブタイプとオピオイド受容体ヘテロダイマーの相関解析
  • Author(s): 横山明信、須藤結香、平山重人、樋上賀一、藤井秀明、上園保仁
  • Organizer: 第66回日本薬理学会西南部会
  • Place of Presentation: 福岡
• [Presentation] 新規肥満応答性E3ユビキチンリガーゼWWP1の脂肪細胞における機能解析
  • Author(s): 鈴木裕規、永井恒、沖田直之、岡戸仁志、田川亮真、須藤結香、樋上賀一
  • Organizer: 日本肥満学会・第18回アディポサイエンス・シンポジウム
  • Place of Presentation: 大阪