Identification of hypoxia induced factor relating to cancer stemness and treatment resistance.

• Project/Area Number: 25861185
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Research Field: Digestive surgery
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: UEMURA Mamoru 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (10528483)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2014: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000); Fiscal Year 2013: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
• Keywords: 大腸癌 / 低酸素 / JMJD1A / 低プロテアソーム活性 / 癌幹細胞 / 治療抵抗性 / EMT / 予後因子

Outline of Final Research Achievements

In colorectal cancer cells, JMJD1A induced EMT, chemotherapy resistant ability, and aggressive invasion ability under hypoxic condition. ChIP assay using JMJD1A antibody revealed that histone modification caused activation of EMT inducers. JMJD1A induced EMT under a hypoxic condition and it may enhance drug resistance in CRC. Silencing JMJD1A may be an efficient molecular-targeted cancer therapy.
LPACs (low proteasome activity cells) of CRC cells had significant radioresistance and chemoresistance (5-FU and oxaliplatin). Cancer stemness of LPACs was confirmed by CSC marker, sphere formation assay, ROS activity analysis, cell cycle assay, and in vivo tumorigenicity examination. Microarray analysis identified EID3 (EP300 Interacting Inhibitor of Differentiation 3) as a key factor related to treatment resistance of LPACs. Functional analyses of EID3 and analysis using clinical samples confirmed the role of EID3 in LPACs.

Research Products

• [Journal Article] Concurrent Targeting of KRAS and AKT by MiR-4689 Is a Novel Treatment Against Mutant KRAS Colorectal Cancer. (2015)
  • Author(s): Hiraki M, Nishimura J, Takahashi H, Wu X, Takahashi Y, Miyo M, Nishida N, Uemura M, Hata T, Takemasa I, Mizushima T, Soh JW, Doki Y, Mori M, Yamamoto H.
  • Journal Title: Concurrent Targeting of KRAS and AKT by MiR-4689 Is a Novel Treatment Against Mutant KRAS Colorectal Cancer. Volume: 10 Pages: e231-e231
  • DOI: 10.1038/mtna.2015.5
  • NAID: 130005161476
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] RFPL4A increases the G1 population and decreases sensitivity to chemotherapy in human colorectal cancer cells. (2015)
  • Author(s): Naito et al.
  • Journal Title: J Biol Chem Volume: 290 Issue: 10 Pages: 6326-6337
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.614859
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Circulating miR-199a-3p as a novel serum biomarker for colorectal cancer. (2014)
  • Author(s): Nonaka R, Nishimura J, Kagawa Y, Osawa H, Hasegawa J, Murata K, Okamura S, Ota H, Uemura M, Hata T, Takemasa I, Mizushima T, Okuzaki D, Yamamoto H, Doki Y, Mori M.
  • Journal Title: Oncol Rep Volume: 32（6） Issue: 6 Pages: 2354-2358
  • DOI: 10.3892/or.2014.3515
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Combined evaluation of hexokinase 2 and phosphorylated pyruvate dehydrogenase-E1alpha in invasive front lesions of colorectal tumors predicts cancer metabolism and patient prognosis (2014)
  • Author(s): Hamabe, A. Yamamoto, H. Konno, M. Uemura, M. Nishimura, J. Hata, T. Takemasa, I. Mizushima, T. Nishida, N. Kawamoto, K. Koseki, J. Doki, Y. Mori, M. Ishii, H.
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 105 Issue: 9 Pages: 1100-8
  • DOI: 10.1111/cas.12487
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Association between ephrin-A1 mRNA expression and poor prognosis after hepatectomy to treat hepatocellular carcinoma. (2014)
  • Author(s): Wada H, Yamamoto H, Kim C, Uemura M, Akita H, Tomimaru Y, Hama N, Kawamoto K, Kobayashi S, Eguchi H, Umeshita K, Doki Y, Mori M, Nagano H.
  • Journal Title: Int J Oncol Volume: 45（3） Issue: 3 Pages: 1051-1058
  • DOI: 10.3892/ijo.2014.2519
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] SCGB2A1 is a novel prognostic marker for colorectal cancer associated with chemoresistance and radioresistance. (2014)
  • Author(s): Munakata K, Uemura M, Takemasa I, Ozaki M, Konno M, Nishimura J, Hata T, Mizushima T, Haraguchi N, Noura S, Ikenaga M, Okamura S, Fukunaga M, Murata K, Yamamoto H, Doki Y, Mori M.
  • Journal Title: Int J Oncol Volume: 55（4） Issue: 5 Pages: 1521-1528
  • DOI: 10.3892/ijo.2014.2316
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 大腸癌の予後に寄与するメチル化異常に関わる遺伝子の解析 (2014)
  • Author(s): 植村守、三森功士、上田正射、高橋佑典、植村守、西村潤一、畑泰司、竹政伊知朗、水島恒和、山本浩文、土岐祐一郎、森正樹
  • Organizer: 第69回日本大腸肛門病学会学術集会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-11-07 – 2014-11-08
• [Presentation] 手術前後の血清を用いたマイクロアレイによる大腸癌に関連するmicroRNAの探索 (2014)
  • Author(s): 杢谷友香子、野中亮児、植村守、西村潤一、畑泰司、竹政伊知朗、山本浩文、土岐祐一郎、森正樹
  • Organizer: 第69回日本大腸肛門病学会学術集会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-11-07 – 2014-11-08
• [Presentation] 大腸癌における新規予後因子の検討 (2014)
  • Author(s): 河合賢二、宗方幸二、植村守、竹政伊知朗、原口直紹、西村潤一、畑泰司、水島恒和 山本浩文、土岐祐一郎、森正樹
  • Organizer: 第69回日本大腸肛門病学会学術集会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-11-07 – 2014-11-08
• [Presentation] MIR-4689 IS A HOPEFUL THERAPEUTIC OPTION IN KRAS MUTANT COLORECTAL CANCER (2014)
  • Author(s): Hiraki M., Nishimura J., Uemura M., Hata T., Takemasa I., Mizushima T., Doki Y., Mori M., Yamamoto H.
  • Organizer: 9th International Symposium on Cancer Research and Therapy
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2014-10-06 – 2014-10-10
• [Presentation] 大腸癌の予後に寄与するメチル化異常に関わる遺伝子の解析 (2014)
  • Author(s): 松村多恵、三森功士、上田正射、高橋佑典、植村守、西村潤一、畑泰司、竹政伊知朗、水島恒和、山本浩文、土岐祐一郎、森正樹
  • Organizer: 第73回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [Presentation] Role of proteasome activity in colorectal cancer. (2014)
  • Author(s): 宗方幸二、植村守、西村 潤一、畑 泰司、竹政 伊知朗、水島 恒和、山本 浩文、土岐 祐一郎、森 正樹
  • Organizer: 第73回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [Presentation] MicroRNA29bは大腸癌において、細胞増殖を抑制し、新しい予後マーカーと成り得る (2014)
  • Author(s): 植村守、山本浩文、植村守、西村潤一、畑泰司、竹政伊知朗、池田正孝、村田幸平、水島恒和、土岐祐一郎、森正樹
  • Organizer: 第73回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [Presentation] 大腸癌先進部でのHexokinase 2とリン酸化型pyruvate dehydrogenase E1αの発現強度を複合解析することで予後不良群を鋭敏に予測できる (2014)
  • Author(s): 浜部敦史、山本浩文、今野雅允、植村守、西村潤一、畑泰司、竹政伊知朗、水島恒和、 西田尚弘、川本弘一、小関準、土岐祐一郎、森正樹、石井秀始
  • Organizer: 第34回日本分子腫瘍マーカー研究会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-09-24
• [Presentation] microRNA-4689によるKRASとAKTの多分子制御が、KRAS変異型大腸癌に対する新規治療法と成り得る (2014)
  • Author(s): 平木将之、西村潤一、高橋秀和、呉鑫、高橋佑典、西田尚弘、植村守、畑泰司、竹政伊知朗、水島恒和、土岐祐一郎、森正樹、山本浩文
  • Organizer: 第34回日本分子腫瘍マーカー研究会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-09-24
• [Presentation] 大腸癌の予後に寄与するメチル化異常に関わる遺伝子の解析 (2014)
  • Author(s): 松村 多恵, 三森 功士, 植村 守, 西村 潤一, 畑 泰司, 竹政 伊知朗, 水島 恒和, 山本 浩文, 土岐 祐一郎, 森 正樹
  • Organizer: 第34回日本分子腫瘍マーカー研究会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-09-24
• [Presentation] 大腸がんにおけるPTBP1の役割 (2014)
  • Author(s): 植村守、高橋秀和、呉鑫、賀川義規、原口直紹、植村守、畑泰司、竹政伊知朗、水島恒和、池永雅一、村田幸平、山本浩文、土岐祐一郎、森正樹
  • Organizer: 第52回日本癌治療学会学術集会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-08-28 – 2014-08-30
• [Presentation] KRAS変異型大腸癌に対する新規microRNA核酸治療 (2014)
  • Author(s): 平木将之、西村潤一、 呉鑫、高橋佑典、高橋秀和、植村守、畑泰司、武元浩新、竹政伊知朗、池永雅一、水島恒和、山本浩文、 村田幸平、土岐祐一郎、森正樹
  • Organizer: 第52回日本癌治療学会学術集会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-08-28 – 2014-08-30
• [Presentation] 大腸癌における低プロテアソーム活性細胞の治療抵抗性に対するメカニズムの解明 (2014)
  • Author(s): 宗方 幸二, 植村 守, 西村 潤一, 畑 泰司, 竹政 伊知朗, 水島 恒和, 山本 浩文, 土岐 祐一郎, 森 正樹
  • Organizer: 日本消化器外科学会総会 69回
  • Place of Presentation: 福島
  • Year and Date: 2014-07-16 – 2014-07-18
• [Presentation] 杢谷 友香子, 野中 亮児, 植村 守, 西村 潤一, 畑 泰司, 竹政 伊知朗, 水島 恒和, 山本 浩文, 土岐 祐一郎, 森 正樹 (2014)
  • Author(s): 杢谷 友香子, 野中 亮児, 植村 守, 西村 潤一, 畑 泰司, 竹政 伊知朗, 水島 恒和, 山本 浩文, 土岐 祐一郎, 森 正樹
  • Organizer: 日本消化器外科学会総会 69回
  • Place of Presentation: 福島
  • Year and Date: 2014-07-16 – 2014-07-18
• [Presentation] 抗癌剤抵抗性をもつ静止期維持因子の解析 (2014)
  • Author(s): 内藤 敦, 植村 守, 西村 潤一, 畑 泰司, 竹政 伊知朗, 水島 恒和, 山本 浩文, 土岐 祐一郎, 石井 優, 森 正樹
  • Organizer: 日本消化器外科学会総会 69回
  • Place of Presentation: 福島
  • Year and Date: 2014-07-16 – 2014-07-18
• [Presentation] 消化器癌に対する個別化治療 EGFR下流シグナルを標的としたセツキシマブ抵抗性大腸癌に対する個別化核酸治療 (2014)
  • Author(s): 山本 浩文, 平木 将之, 植村 守, 西村 潤一, 畑 泰司, 竹政 伊知朗, 水島 恒和, 土岐 祐一郎, 森 正樹
  • Organizer: 日本消化器外科学会総会 69回
  • Place of Presentation: 福島
  • Year and Date: 2014-07-16 – 2014-07-18
• [Presentation] 細胞学的特性に基づいた大腸癌幹細胞の分離と治療標的化 (2014)
  • Author(s): 原口 直紹(, 植村 守, 西村 潤一, 畑 泰司, 竹政 伊知朗, 水島 恒和, 山本 浩文, 土岐 祐一郎, 森 正樹
  • Organizer: 日本消化器外科学会総会 69回
  • Place of Presentation: 福島
  • Year and Date: 2014-07-16 – 2014-07-18
• [Presentation] miRNAを用いた癌細胞のreprogrammingと癌治療への応用 (2014)
  • Author(s): 宮崎 進, 山本 浩文, 原口 直紹, 植村 守, 西村 潤一, 畑 泰司, 竹政 伊知朗, 水島 恒和, 土岐 祐一郎, 森 正樹
  • Organizer: 日本消化器外科学会総会 69回
  • Place of Presentation: 福島
  • Year and Date: 2014-07-16 – 2014-07-18
• [Presentation] 各癌腫におけるCTC検出の意義 MicroRNAからみた骨髄中微小がん細胞の転移関連性質の検討 (2014)
  • Author(s): 山本浩文、竹山廣志、浜部敦史、植村守、西村潤一、畑泰司、竹政伊知朗、水島恒和、土岐祐一郎、森正樹
  • Organizer: 第39回日本外科系連合学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2014-06-19 – 2014-06-20
• [Presentation] MiR-29b is a novel potential prognostic maeker and inhibits cell proliferation in colorectal cancer (2014)
  • Author(s): Inoue A., Yamamoto H., Uemura M., Nishimura J., Hata T., Takemasa I., Takemasa I., Mizushima T., Doki Y., Mori M.
  • Organizer: AACR (American Association for Cancer Research) Annual Meeting 2014
  • Place of Presentation: San Diego, USA
  • Year and Date: 2014-05-05 – 2014-05-09
• [Presentation] Treatment resistance of colon cancer with low proteasome activity (2014)
  • Author(s): Munakata K., Uemura M., Nishimura J., Hata T., Takemasa I., Mizushima T., Yamamoto H., Doki Y., Mori M.
  • Organizer: AACR (American Association for Cancer Research) Annual Meeting 2014
  • Place of Presentation: San Diego, USA
  • Year and Date: 2014-05-05 – 2014-05-09
• [Presentation] Therapeutic microRNA against KRAS Mutant Colorectal Cancer (2014)
  • Author(s): Hiraki M., Nishimura J., Uemura M., Hata T., Takemasa I., Mizushima T., Yamamoto H., Doki Y., Mori M.
  • Organizer: AACR (American Association for Cancer Research) Annual Meeting 2014
  • Place of Presentation: San Diego, USA
  • Year and Date: 2014-05-05 – 2014-05-09
• [Presentation] 新規癌治療法としての癌リプログラミング療法 (2014)
  • Author(s): 小川久貴、呉鑫、宮崎進、植村守、西村潤一、畑泰司、竹政伊知朗、水島恒和、山本浩文、土岐祐一郎、森正樹
  • Organizer: 第114回日本外科学会定期学術集会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2014-04-03 – 2014-04-05
• [Presentation] PTBP1は大腸癌においてCD44,PKMのバリアントをコントロールする (2014)
  • Author(s): 西村潤一、高橋秀和、原口直紹、植村守、畑泰司、竹政伊知朗、水島恒和、山本浩文、土岐祐一郎、森正樹
  • Organizer: 第114回日本外科学会定期学術集会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2014-04-03 – 2014-04-05
• [Presentation] The role of low proteasome activity in colorectal cancer (2014)
  • Author(s): 宗方幸二、植村守、小川久貴、内藤敦、浜部敦史、平木将之、西村潤一、畑泰司、竹政伊知朗、水島恒和、山本浩文、土岐祐一郎、森正樹
  • Organizer: 第114回日本外科学会定期学術集会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2014-04-03 – 2014-04-05
• [Presentation] 大腸癌における低プロテアソーム活性と治療抵抗性 (2013)
  • Author(s): 宗方幸二、植村守、西村潤一、畑泰司、竹政伊知朗、水島恒和、山本浩文、土岐祐一郎、森正樹
  • Organizer: 第72回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] ヒストン修飾による大がん治療抵抗性におけるJMJD1Aの意義 (2013)
  • Author(s): 宮崎進、山本浩文、原口直紹、植村守、西村潤一、畑泰司、竹政伊知朗、水島恒和、土岐祐一郎、森正樹
  • Organizer: 第113回 日本外科学会定期学術集会
  • Place of Presentation: 福岡