| Project/Area Number |
25893205
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
|
| Allocation Type | Single-year Grants |
|---|
| Research Field |
Ophthalmology
|
|---|
| Research Institution | Kyoto Prefectural University of Medicine |
|---|
Principal Investigator |
畑中 宏樹 京都府立医科大学, 医学部附属病院, 研究員 (80368050)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2013-08-30 – 2015-03-31
|
| Project Status |
Declined (Fiscal Year 2014)
|
| Budget Amount *help |
¥2,730,000 (Direct Cost: ¥2,100,000、Indirect Cost: ¥630,000)
Fiscal Year 2014: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2013: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
|
|---|
| Keywords | 網膜色素上皮 / 線維性変化 / エピジェネティック |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
加齢黄斑変性(AMD)における病変の首座は網膜色素上皮(RPE)であり、その恒常性の破綻が加齢を契機として起こり発症に繋がっている。現医療では血管新生抑制のみに焦点が当てられ病態増悪の帰趨を左右する線維化抑制の試みは存在しない。近年AMDの進展にエピジェネティックな調節機構の破綻が示唆されている。申請者らが明らかにしているRPE－マクロファージ間に成立する炎症増悪回路を介するRPE変性においてどのようなエピジェネティックな調整機構の破綻が見られるかに着目し、その調整機構の破綻とRPEの線維化に同様な因果関係があるのかを検証した。炎症増悪回路ではMCP-1, IL-6, IL-8, TNFα, TGFβの関与によりVEGF産生が増強されるとともにRPEによる視細胞外節の貪食能が低下することが分かった。RPEの線維化誘導物質として増悪回路で主要な役割を担っているTGFβ、TNFαを用いた。それらを用いてヒトRPE細胞株において線維化誘導を行ったところ、TGFβ、TNFαともに形態的な線維性変化が認められ、免疫染色ではZO-1などの機能関連タンパクの発現低下とfibronectinなどの線維化関連タンパクの発現増加が認められた。AMDは加齢性の疾患である事からRPEの細胞老化の判定としてSA-b-gal染色を行ったがどちらの刺激においても有意な陽性細胞増加は認められなかった。TGFβ、TNFα刺激に対してヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害薬の一つであるスベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA)をその阻害薬として用いたところ1μMにて線維性変化の抑制が認められたがTGFβ、TNFα刺激間で抑制程度の差を認めた。この結果は同じ線維性変化（RPEの相転移）でも異なる機序が働いている事が考えられHDAC阻害薬の作用点のさらなる解明に繋がる成果と考えられた。
|
| Research Progress Status |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
|
| Strategy for Future Research Activity |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
|
