Deciphering the Significance of Nucleic Acid Metabolism in the Pathogenesis of Autoimmune and Autoinflammatory Diseases

• Project/Area Number: 25K02480
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 49030:Experimental pathology-related
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 柴田 琢磨 東京大学, 医科学研究所, 准教授 (30554505)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 目黒 和行 千葉大学, 医学部附属病院, 助教 (40769626) ; 田岡 万悟 東京都立大学, 理学研究科, 准教授 (60271160)
• Project Period (FY): 2025-04-01 – 2028-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2025)
• Budget Amount: ¥18,720,000 (Direct Cost: ¥14,400,000、Indirect Cost: ¥4,320,000); Fiscal Year 2027: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000); Fiscal Year 2026: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000); Fiscal Year 2025: ¥7,540,000 (Direct Cost: ¥5,800,000、Indirect Cost: ¥1,740,000)
• Keywords: TLR7 / TLR8 / 核酸代謝 / 自己免疫疾患 / 自己炎症性疾患

Outline of Research at the Start

TLR7やTLR8はエンドリソソームにおいてウイルス由来の一本鎖RNAを認識し、抗ウイルス応答を誘導する。一方、TLR7/8の過剰応答はヒトにおいてSLEなどの自己免疫疾患や自己炎症性疾患の原因にもなり得る。しかし、非感染時の生体内においてTLR7/8の過剰活性化が起こる理由は不明である。申請者らは、TLR7/8がssRNAの分解産物であるヌクレオシドと短いRNAであるORNの両者を認識すること、およびエンドリソソームにおける核酸代謝の異常がヒト疾患の原因となることを見出だした。本研究では、TLR7/8依存的な疾患モデルマウスにおける核酸代謝機構の意義を明らかにする。