ヒト肝細胞MASHモデルを使用した肝細胞死と線維化をきたす肝細胞要因の解明

• Project/Area Number: 25K02643
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 53010:Gastroenterology-related
• Research Institution: Public Interest Incorporated Foundation Hiroshima Institute of Life Sciences
• Principal Investigator: 茶山 一彰 公益財団法人広島生命科学研究所(研究部門), 研究部門, 研究所長 (00211376)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): MAIDINA ABUDUWAILI 公益財団法人広島生命科学研究所(研究部門), 研究部門, 研究員 (40991279) ; MAKOKHA GRACE 公益財団法人広島生命科学研究所(研究部門), 研究部門, 研究員 (50736006) ; 土方 誠 公益財団法人広島生命科学研究所(研究部門), 研究部門, 主任研究員 (90202275)
• Project Period (FY): 2025-04-01 – 2028-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2025)
• Budget Amount: ¥25,870,000 (Direct Cost: ¥19,900,000、Indirect Cost: ¥5,970,000); Fiscal Year 2027: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000); Fiscal Year 2026: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000); Fiscal Year 2025: ¥12,870,000 (Direct Cost: ¥9,900,000、Indirect Cost: ¥2,970,000)
• Keywords: ＭＡＳＨ / ＭＡＦＬＤ / ヒト肝細胞キメラマウス / 脂肪毒性

Outline of Research at the Start

我々はヒト肝細胞キメラマウスを使用して、ヒト脂肪肝に類似したモデルを作製し、ヒト肝細胞の脂肪化に重要な因子としてIGF1や SEMA7Aなどが存在することを明らかにした。本研究ではゲノム編集によりヒト肝細胞の遺伝子改変を行い、NASHの進行との関連が明らかであるPNPLA3の一塩基多型がwild typeとL148Mであるヒト肝細胞キメラマウスNASHモデルを作製し、PNPLA3のL148Mによる酵素活性の違いが肝細胞死を介してNASHの肝障害に寄与しているかどうかを解析する。それにより、この蛋白をターゲットとした薬剤の標的細胞が肝細胞か星細胞等の非実質細胞であるかを明らかにする。