Development of small molecule drugs to disaggregate Alzheimer's Disease tau filament through integration of AI and structural biology

• Project/Area Number: 25K09535
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 43020:Structural biochemistry-related
• Research Institution: Institute of Physical and Chemical Research
• Principal Investigator: 宮武 秀行 国立研究開発法人理化学研究所, 脳神経科学研究センター, 専任研究員 (50291935)
• Project Period (FY): 2025-04-01 – 2028-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2025)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2027: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2026: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2025: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: AD tau / in silico screening / cryo EM / AI創薬

Outline of Research at the Start

本研究は、アルツハイマー病（AD）における病原性タウ線維（AD-tau）を標的に、その分解を誘導する低分子化合物を開発することを目的とする。構造生物学とAI創薬技術を融合し、Cryo-EMで得られたAD-tauの立体構造情報をもとに、220億種類以上の仮想化合物に対する超大規模in silicoスクリーニングを実施し、有望な候補を選定する。その後、分子動力学シミュレーションによって結合安定性を評価し、選抜化合物については、in vitro実験およびCryo-EM解析を行い、分解メカニズムを解明する。さらに、in vivoでの有効性と安全性も検証し、臨床応用可能なリード化合物の創出を目指す。